Péptido relacionado con Agouti - Agouti-related peptide
La proteína relacionada con agutí ( AgRP ), también llamada péptido relacionado con agutí , es un neuropéptido producido en el cerebro por la neurona AgRP / NPY. Se sintetiza en cuerpos celulares que contienen neuropéptido Y (NPY) ubicados en la parte ventromedial del núcleo arqueado en el hipotálamo. AgRP se coexpresa con NPY y actúa para aumentar el apetito y disminuir el metabolismo y el gasto energético. Es uno de los estimuladores del apetito más potentes y duraderos. En los seres humanos, el péptido relacionado con agutí está codificado por el gen AGRP .
Estructura
AgRP es una molécula de señalización paracrina compuesta por 112 aminoácidos (el producto génico de 132 aminoácidos se procesa mediante la eliminación del dominio del péptido señal N-terminal de 20 residuos). Fue identificado de forma independiente por dos equipos en 1997 basándose en la similitud de su secuencia con el péptido de señalización agutí (ASIP), una proteína sintetizada en la piel que controla el color del pelaje. AgRP es aproximadamente un 25% idéntico a ASIP. El homólogo murino de AgRP consta de 111 aminoácidos (el precursor son 131 aminoácidos) y comparte un 81% de identidad de aminoácidos con la proteína humana. Los estudios bioquímicos indican que el AgRP es muy estable a la desnaturalización térmica y la degradación ácida. Su estructura secundaria consiste principalmente en bobinas aleatorias y láminas β que se pliegan en un motivo de nudo de cistina inhibidor . AGRP se asigna al cromosoma humano 16q22 y Agrp al cromosoma de ratón 8D1-D2.
Función
La proteína relacionada con el agutí se expresa principalmente en la glándula suprarrenal, el núcleo subtalámico y el hipotálamo, con niveles más bajos de expresión en los testículos, los riñones y los pulmones. Los efectos estimulantes del apetito de AgRP son inhibidos por la hormona leptina y activados por la hormona grelina . Los adipocitos secretan leptina en respuesta a la ingesta de alimentos. Esta hormona actúa en el núcleo arqueado e inhibe que la neurona AgRP / NPY libere péptidos orexigénicos . La grelina tiene receptores en las neuronas NPY / AgRP que estimulan la secreción de NPY y AgRP para aumentar el apetito. El AgRP se almacena en gránulos secretores intracelulares y se secreta a través de una vía regulada. La acción transcripcional y secretora de AgRP está regulada por señales inflamatorias. Los niveles de AgRP aumentan durante los períodos de ayuno. Se ha encontrado que AgRP estimula el eje hipotalámico-pituitario-adrenocortical para liberar ACTH , cortisol y prolactina . También mejora la respuesta de ACTH a IL-1-beta, lo que sugiere que puede desempeñar un papel en la modulación de la respuesta neuroendocrina a la inflamación. Por el contrario, las neuronas secretoras de AgRP inhiben la liberación de TRH del núcleo paraventricular (PVN), lo que puede contribuir a la conservación de la energía durante la inanición. Esta vía es parte de un circuito de retroalimentación , ya que las neuronas secretoras de TRH de PVN estimulan las neuronas AgRP.
Mecanismo
Se ha demostrado que AGRP es un agonista inverso de los receptores de melanocortina , específicamente MC3-R y MC4-R . Los receptores de melanocortina, MC3-R y MC4-R, están directamente relacionados con el metabolismo y el control del peso corporal. Estos receptores son activados por la hormona peptídica α-MSH (hormona estimulante de los melanocitos) y antagonizados por la proteína relacionada con agutí. Mientras que α-MSH actúa ampliamente en la mayoría de los miembros de la familia MCR (con la excepción de MC2-R ), AGRP es altamente específico solo para MC3-R y MC4-R. Este agonismo inverso no solo antagoniza la acción de los agonistas de la melanocortina como α-MSH, sino que también disminuye aún más el cAMP producido por las células afectadas . El mecanismo exacto por el cual AgRP inhibe la señalización del receptor de melanocortina no está completamente claro. Se ha sugerido que la proteína relacionada con Agouti se une a los receptores de MSH y actúa como un antagonista competitivo de la unión del ligando . Los estudios de la proteína Agouti en células de melanoma B16 apoyaron esta lógica. La expresión de AgRP en la glándula suprarrenal está regulada por glucocorticoides . La proteína bloquea la secreción de corticosterona inducida por α-MSH .
Historia
Se han encontrado ortólogos de AgRP, ASIP, MCIR y MC4R en genomas de mamíferos, peces teleósteos y aves. Esto sugiere que el sistema aguti-melanocortina evolucionó por duplicación de genes de ligandos individuales y genes receptores en los últimos 500 millones de años.
Papel en la obesidad
AgRP induce obesidad por antagonismo crónico del MC4-R. La sobreexpresión de AgRP en ratones transgénicos (o inyección intracerebroventricular) causa hiperfagia y obesidad , mientras que se ha encontrado que los niveles plasmáticos de AgRP están elevados en machos humanos obesos. Comprender el papel que juega el AgRP en el aumento de peso puede ayudar a desarrollar modelos farmacéuticos para tratar la obesidad. Se ha descubierto que los niveles de ARNm de AgRP están regulados a la baja después de un evento estresante agudo. Los estudios sugieren que los sistemas involucrados en la regulación de la respuesta al estrés y del balance energético están altamente integrados. La pérdida o ganancia de la función AgRP puede resultar en respuestas conductuales adaptativas inadecuadas a eventos ambientales, como el estrés, y puede contribuir al desarrollo de trastornos alimentarios . Se ha demostrado que los polimorfismos en el gen AgRP se han relacionado con la anorexia nerviosa y con la obesidad. Algunos estudios sugieren que la señalización inadecuada de AgRP durante el estrés puede resultar en atracones . La autofagia hipotalámica inducida por inanición genera ácidos grasos libres, que a su vez regulan los niveles neuronales de AgRP.
| Proteína Agouti | |||||||||
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| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Agutí | ||||||||
| Pfam | PF05039 | ||||||||
| Clan pfam | CL0083 | ||||||||
| InterPro | IPR007733 | ||||||||
| PROSITE | PDOC60024 | ||||||||
| SCOP2 | 1hyk / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| Superfamilia OPM | 112 | ||||||||
| Proteína OPM | 1mr0 | ||||||||
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Papel en los circuitos del hambre
Según Mark L. Andermann y Bradford B. Lowell: "... las neuronas AgRP y el diagrama de cableado dentro del cual operan pueden verse como la encarnación física de la variable interviniente, el hambre". La estimulación de las neuronas que expresan AgRP puede inducir un comportamiento de alimentación robusto en ratones que desencadenará: mayor consumo de alimentos, mayor disposición a trabajar para obtener alimentos y una mayor investigación de los olores de los alimentos.
A pesar de esto, las neuronas AgRP se inhiben rápidamente con la presentación de los alimentos y el inicio de la ingesta. Un mecanismo que puede explicar esta discrepancia es el hecho de que las neuronas AgRP emiten señales con el neuropéptido Y para permitir un comportamiento de alimentación sostenido que dura más que la activación de las neuronas.
Las neuronas AgRP también son sensibles a las señales hormonales de saciedad y hambre. Uno es un estimulante del apetito, la grelina, que hace que las neuronas AgRP sean más excitables a través de interacciones con receptores de grelina especializados. Otra es una señal de saciedad, la leptina, que modula la actividad de AgRP a través de canales de potasio rectificadores hacia adentro, que alteran la excitabilidad de las neuronas. La leptina también puede disminuir la capacidad de las neuronas AgRP para llevar a cabo otras funciones fisiológicas, como activar la potenciación a largo plazo de las neuronas adyacentes.
Aunque las neuronas AgRP pueden impulsar muchas fases diferentes del comportamiento de alimentación, las neuronas AgRP separadas se proyectan en diferentes áreas del cerebro, lo que demuestra una estructura organizativa paralela. Esto se evidencia por diferentes proyecciones de neuronas AgRP a varias áreas del cerebro que conducen diferentes comportamientos relacionados con los alimentos; por ejemplo, ciertas proyecciones promoverán un mayor consumo de alimentos, pero no una mayor investigación del olor de los alimentos.
Proteínas humanas que contienen este dominio
AGRP; UN SORBO
Ver también
Referencias
Otras lecturas
- Dhillo WS, Gardiner JV, Castle L, Bewick GA, Smith KL, Meeran K, et al. (Diciembre de 2005). "La proteína relacionada con Agouti (AgRP) está regulada positivamente en el síndrome de Cushing". Endocrinología clínica y experimental y diabetes . 113 (10): 602–6. doi : 10.1055 / s-2005-872895 . hdl : 10044/1/270 . PMID 16320160 .
- Dinulescu DM, Cone RD (marzo de 2000). "Agutí y proteína relacionada con el agutí: analogías y contrastes" . La revista de química biológica . 275 (10): 6695–8. doi : 10.1074 / jbc.275.10.6695 . PMID 10702221 .
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- Jackson PJ, Yu B, Hunrichs B, Thompson DA, Chai B, Gantz I, Millhauser GL (octubre de 2005). "Quimeras de la proteína relacionada con agutí: conocimientos sobre la selectividad agonista y antagonista de los receptores de melanocortina". Péptidos . 26 (10): 1978–87. doi : 10.1016 / j.peptides.2004.12.036 . PMID 16009463 . S2CID 45039327 .
- Bäckberg M, Madjid N, Ogren SO, Meister B (junio de 2004). "Expresión regulada por disminución de ARNm de proteína relacionada con agutí (AGRP) en el núcleo arqueado hipotalámico de ratones tub / tub hiperfágicos y obesos". Investigación del cerebro. Investigación del cerebro molecular . 125 (1–2): 129–39. doi : 10.1016 / j.molbrainres.2004.03.012 . PMID 15193430 .
enlaces externos
- proteína + relacionada con agutí en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Dominio Agouti en PROSITE
- Ubicación del genoma humano AGRP y página de detalles del gen AGRP en UCSC Genome Browser .