IFNA2 - IFNA2
El interferón alfa-2 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen IFNA2 .
Familia proteica
El interferón alfa-2 humano (IFNα2) es una citocina que pertenece a la familia de los IFN de tipo I. El IFNα2 es una proteína secretada por células infectadas por un virus y que actúa sobre otras células para inhibir la infección viral . La primera descripción de los IFN como un agente celular que interfiere con la replicación viral fue hecha por Alick Isaacs y Jean Lindenmann en 1957. Recientemente se revisó la historia de este hallazgo. Hay 3 tipos de IFN: interferón tipo I , interferón tipo II e interferón tipo III . El IFN tipo II, también llamado IFNγ, es producido por células específicas del sistema inmunológico . A diferencia de los IFN de tipo I y de tipo III, el IFNγ tiene solo un papel modesto en la restricción directa de las infecciones virales. Los IFN de tipo I y de tipo III actúan de manera similar. Sin embargo, la acción de los IFN de tipo III, también conocidos como IFNλ, se limita a las células epiteliales, mientras que los IFN de tipo I actúan en todas las células del cuerpo.
Los IFN de tipo I forman una familia de varias proteínas: en los seres humanos, hay 13 subtipos α, 1 subtipo β, 1 subtipo ω y otros subtipos menos estudiados (κ y ε). El IFNα2 fue el primer subtipo que se caracterizó a principios de los años ochenta. Como resultado, el IFNα2 se utilizó ampliamente en la investigación básica para dilucidar las actividades biológicas, la estructura y el mecanismo de acción de los IFN de tipo I. El IFNα2 también fue el primer IFN producido por la industria farmacéutica para su uso como fármaco. Por tanto, IFNα2 es el subtipo de IFN de tipo I más conocido. Las propiedades del IFNα2 son ampliamente compartidas por los otros IFN de tipo I, aunque existen diferencias sutiles.
Gen y proteína
El gen que codifica IFNα2, el gen IFNA2, está agrupado con todos los demás genes de IFN de tipo I en el cromosoma 9 y, como todos los genes de IFN de tipo I, carece de intrón . El marco de lectura abierto ( secuencia codificante ) de IFNA2 codifica una preproteína de 188 aminoácidos con un péptido señal de 23 aminoácidos que permite la secreción de la proteína madura. La proteína madura está compuesta por 165 aminoácidos, uno menos que los otros subtipos de IFNα humano. La estructura secundaria de IFNα2 consta de cinco α-hélices : A a E, desde el extremo N-terminal al C-terminal . Las hélices A, B, C y E están organizadas como un paquete con un bucle largo entre las hélices A y B (el bucle AB) y dos enlaces disulfuro que conectan la hélice E con el bucle AB y la hélice C con el extremo N-terminal. Se han identificado varias variantes, o variantes alélicas , en la población humana. Entre ellos, IFNα2a e IFNα2b son más conocidos por su nombre comercial, Roferon-A e Intron A , respectivamente. Aguas arriba de la secuencia codificante se encuentra la región promotora que contiene secuencias que regulan la transcripción del gen IFNA2 en un ARN mensajero (ARNm). Las secuencias de aminoácidos de IFNα2a e IFNα2b difieren solo en la posición 23 (lisina en IFNα2a, arginina en IFNα2b).
Síntesis
Cuando una célula está infectada por un virus, algunos componentes del virus, principalmente los ácidos nucleicos virales , son reconocidos por moléculas celulares especializadas como RIG-I , MDA5 y algunos receptores toll-like (TLR). Este reconocimiento induce la activación de serina quinasas específicas , enzimas que activan por fosforilación los factores reguladores de IFN (IRF), IRF3 e IRF7. IRF3 e IRF7 son en sí mismos factores de transcripción que se trasladan al núcleo y activan la transcripción de genes de IFN de tipo I y, por lo tanto, inician el proceso que conduce a la secreción de IFN por las células infectadas. Las señales de "peligro" transportadas por los virus fueron los primeros inductores de IFN descritos, pero ahora se sabe que las señales de "peligro" no virales, como algunos tipos de células muertas, pueden estimular la síntesis de IFN de tipo I.
Mecanismo de acción
El IFNα2 inducido es secretado por las células infectadas y actúa tanto local como sistémicamente en las células que expresan un receptor de superficie celular específico capaz de unirse a los IFN de tipo I. El receptor de IFN de tipo I ( IFNAR ) está compuesto por dos subunidades, IFNAR 1 e IFNAR 2, que son expresadas por todas las células del cuerpo. Después de unirse a su receptor, los IFN de tipo I activan múltiples factores celulares que transducen la señal de la superficie celular al núcleo. La principal vía de señalización activada por los IFN de tipo I consta de una serie de eventos:
- fosforilación y activación de dos enzimas de las quinasas Janus o familia JAK, TYK2 que está asociado con IFNAR1 y JAK1 asociado con IFNAR2;
- fosforilación por las quinasas JAK activadas de factores de transcripción clave, a saber, STAT1 y STAT2, miembros de la familia de transductores de señales y activadores de la transcripción ( proteína STAT );
- STAT1 y STAT2 fosforilados se unen a IRF9 formando un complejo denominado "Factor 3 del gen estimulado por IFN" (ISGF3). Este complejo se transloca en el núcleo e inicia la transcripción de los genes estimulados por IFN (ISG).
Los ISG codifican proteínas que modulan las funciones celulares. Después de una infección viral, muchos ISG conducen a la inhibición de la propagación viral. Varios ISG inhiben la replicación viral en las células infectadas. Otros ISG protegen a las células vecinas no infectadas de la infección al inhibir la entrada de virus. Se sabe que varios cientos de ISG se activan mediante IFN de tipo I y se enumeran en una base de datos de búsqueda denominada interferome ( http://www.interferome.org/ ).
Función
El amplio espectro de ISG explica la amplia gama de actividad biológica de los IFN de tipo I. Además de su actividad antiviral, los IFN de tipo I también inhiben la proliferación de células y regulan la activación del sistema inmunológico.
Los IFN de tipo I ejercen una potente actividad antitumoral mediante varios mecanismos como:
- inhibición de la proliferación de células cancerosas
- activación del sistema inmunológico que puede eliminar las células tumorales
- aumentar la actividad antitumoral de otros agentes antitumorales ( radioterapia , quimioterapia , terapias dirigidas )
Los IFN de tipo I pueden tener efectos perjudiciales durante las infecciones virales y no virales (bacterianas, parasitarias, micóticas). Esto se debe en parte a la capacidad de los IFN de tipo I para polarizar el sistema inmunológico hacia un tipo específico de respuesta con el fin de interferir con las infecciones por virus.
Cuando se regula incorrectamente, la producción de IFN o la señalización inducida por IFN pueden provocar enfermedades autoinmunes , como el lupus eritematoso sistémico.
Significación clínica
Si se administra por vía oral, el IFNα2 es degradado por las enzimas digestivas y ya no está activo. Por tanto, el IFNα2 se administra principalmente mediante inyección esencialmente subcutánea o intramuscular . Una vez en la sangre, el IFNα2 se elimina rápidamente por el riñón. Debido a la corta vida del IFNα2 en el organismo, se requieren varias inyecciones por semana. El peginterferón alfa-2a y el peginterferón alfa-2b ( polietilenglicol unido a IFNα2) son formulaciones de IFNα2 de larga duración, que permiten una sola inyección por semana.
El IFNα2 recombinante (α2a y α2b) ha demostrado su eficacia en el tratamiento de pacientes diagnosticados de algunas infecciones virales (como la hepatitis viral crónica B y la hepatitis C ) o algunos tipos de cáncer ( melanoma , carcinoma de células renales y diversas neoplasias hematológicas ). Sin embargo, los pacientes en terapia con IFNα2 sufren efectos adversos que a menudo requieren reducir o incluso detener el tratamiento. Estos efectos adversos incluyen síntomas similares a los de la gripe, como escalofríos, fiebre, dolor articular y muscular, depresión con ideación suicida y reducción del número de células sanguíneas . Por tanto, el IFNα2 ha sido reemplazado progresivamente por fármacos mejor tolerados, como agentes antivirales o terapias antitumorales dirigidas. La hepatitis C viral crónica es la principal indicación para la que el IFNα2 sigue siendo ampliamente utilizado. No obstante, existe una creciente evidencia de que los IFN de tipo I endógenos desempeñan un papel en la inducción de una respuesta antiviral inmunitaria y que pueden mejorar la actividad antitumoral de quimioterapias, radioterapias y algunas terapias dirigidas. Por lo tanto, un importante objetivo futuro para los científicos es modificar el IFNα2 con el fin de obtener una molécula activa para ser utilizada en la clínica que no ejerza efectos adversos . La evidencia anecdótica sugiere que el interferón alfa 2b es un tratamiento antiviral eficaz en COVID19
Notas
Referencias
Otras lecturas
- Paul F, Pellegrini S, Uzé G (2015). "IFNA2: el interferón alfa humano prototípico" . Gene . 567 (2): 132–7. doi : 10.1016 / j.gene.2015.04.087 . PMC 5629289 . PMID 25982860 .