Síndrome de Gilbert - Gilbert's syndrome

No confundir con el síndrome de Guillain-Barré .
Síndrome de Gilbert
Otros nombres Síndrome de Meulengracht, síndrome de Gilbert-Lereboullet, hiperbilirrubinemia tipo Arias, hiperbilirrubinemia tipo 1, colemia familiar, ictericia familiar no hemolítica
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Bilirrubina
Pronunciación
Especialidad Gastroenterología
Síntomas Fuerte dolor abdominal, náuseas, sensación de cansancio y debilidad, ictericia leve
Complicaciones Por lo general ninguno
Causas Genético
Diagnóstico diferencial Síndrome de Crigler-Najjar , síndrome de Rotor , síndrome de Dubin-Johnson
Tratamiento Normalmente no se necesita ninguno
Frecuencia ~ 5%

El síndrome de Gilbert ( GS ) es un trastorno hepático leve en el que el hígado no procesa correctamente la bilirrubina . Muchas personas nunca presentan síntomas. Ocasionalmente puede aparecer un ligero color amarillento de la piel o del blanco de los ojos . Otros posibles síntomas incluyen cansancio, debilidad y dolor abdominal.

El síndrome de Gilbert se debe a una mutación en el gen UGT1A1 que da como resultado una disminución de la actividad de la enzima bilirrubina uridina difosfato glucuronosiltransferasa . Por lo general, se hereda con un patrón autosómico recesivo y, en ocasiones, con un patrón autosómico dominante , según el tipo de mutación. Los episodios de ictericia pueden desencadenarse por estrés, como el ejercicio, la menstruación o la falta de alimentación. El diagnóstico se basa en niveles más altos de bilirrubina no conjugada en la sangre sin signos de otros problemas hepáticos o degradación de los glóbulos rojos .

Por lo general, no se necesita ningún tratamiento. Si la ictericia es importante, se puede utilizar fenobarbital . El síndrome de Gilbert afecta aproximadamente al 5% de las personas en los Estados Unidos. Los varones son diagnosticados con más frecuencia que las mujeres. A menudo no se nota hasta la niñez tardía hasta la adultez temprana. La condición fue descrita por primera vez en 1901 por Augustin Nicolas Gilbert .

Signos y síntomas

Ictericia

El síndrome de Gilbert produce un nivel elevado de bilirrubina no conjugada en el torrente sanguíneo , pero normalmente no tiene consecuencias graves. La ictericia leve puede aparecer en condiciones de esfuerzo, estrés, ayuno e infecciones, pero por lo demás, la afección suele ser asintomática. Los casos graves se observan por coloración amarillenta del tono de la piel y coloración amarillenta de la conjuntiva en el ojo.

Se ha informado que el síndrome de Gilbert contribuye a la aparición acelerada de ictericia neonatal . El síndrome no puede causar hiperbilirrubinemia indirecta grave en los recién nacidos por sí solo, pero puede tener un efecto sumativo sobre el aumento de la bilirrubina cuando se combina con otros factores, por ejemplo, en presencia de una mayor destrucción de glóbulos rojos debido a enfermedades como la deficiencia de G6PD . Esta situación puede ser especialmente peligrosa si no se trata rápidamente, ya que la bilirrubina alta provoca una discapacidad neurológica irreversible en forma de kernicterus .

Desintoxicación de ciertas drogas.

Las enzimas que son defectuosas en la familia GS- UDP glucuronosiltransferasa 1, polipéptido A1 (UGT1A1), también son responsables de parte de la capacidad del hígado para desintoxicar ciertos medicamentos. Por ejemplo, el síndrome de Gilbert se asocia con diarrea grave y neutropenia en pacientes tratados con irinotecán , que es metabolizado por UGT1A1.

Si bien el paracetamol (acetaminofén) no es metabolizado por UGT1A1, es metabolizado por una de las otras enzimas que también son deficientes en algunas personas con GS. Un subconjunto de personas con GS puede tener un mayor riesgo de toxicidad por paracetamol.

Efectos cardiovasculares

El leve aumento de la bilirrubina no conjugada debido al síndrome de Gilbert está estrechamente relacionado con la reducción de la prevalencia de enfermedades crónicas, especialmente las enfermedades cardiovasculares y la diabetes tipo 2, los factores de riesgo relacionados y la mortalidad por todas las causas. Los estudios observacionales enfatizan que los efectos antioxidantes de la bilirrubina no conjugada pueden traer beneficios de supervivencia a los pacientes.

Varios análisis han encontrado un riesgo significativamente menor de enfermedad de las arterias coronarias (CAD) en personas con GS.

Específicamente, las personas con niveles levemente elevados de bilirrubina (1,1 mg / dl a 2,7 mg / dl) tenían un riesgo menor de CAD y un riesgo menor de enfermedad cardíaca en el futuro. Estos investigadores realizaron un metanálisis de los datos disponibles hasta 2002 y confirmaron que la incidencia de enfermedad aterosclerótica (endurecimiento de las arterias) en sujetos con GS tenía una relación estrecha e inversa con la bilirrubina sérica. Este efecto beneficioso se atribuyó a la bilirrubina IXα, que se reconoce como un potente antioxidante, en lugar de factores de confusión como los niveles de lipoproteínas de alta densidad .

Esta asociación también se observó en datos a largo plazo del Framingham Heart Study . Los niveles moderadamente elevados de bilirrubina en personas con GS y el genotipo (TA) 7 / (TA) 7 se asociaron con un tercio del riesgo de enfermedad coronaria y enfermedad cardiovascular en comparación con aquellos con (TA) 6 / (TA ) 6 genotipo (es decir, un locus génico normal no mutado).

Los recuentos de plaquetas y el MPV están disminuidos en pacientes con síndrome de Gilbert. Los niveles elevados de bilirrubina y los niveles decrecientes de MPV y CRP en pacientes con síndrome de Gilbert pueden tener un efecto sobre la ralentización del proceso aterosclerótico .

Otro

Se han informado síntomas, ya sea que estén relacionados o no con el GS, en un subconjunto de los afectados: sensación de cansancio todo el tiempo (fatiga), dificultad para mantener la concentración, patrones inusuales de ansiedad, pérdida de apetito, náuseas, dolor abdominal, pérdida de peso, picazón (sin sarpullido), y otros, como cambio de humor o depresión. Pero los estudios científicos no encontraron un patrón claro de síntomas adversos relacionados con los niveles elevados de bilirrubina no conjugada en adultos. Sin embargo, otras sustancias glucuronidizadas por las enzimas afectadas en pacientes con síndrome de Gilbert podrían, en teoría, en sus niveles tóxicos, causar estos síntomas. En consecuencia, existe un debate sobre si el GS debe clasificarse como una enfermedad. Sin embargo, el síndrome de Gilbert se ha relacionado con un mayor riesgo de cálculos biliares .

Genética

El síndrome de Gilbert es un efecto fenotípico , principalmente asociado con niveles elevados de bilirrubina en sangre, pero también a veces se caracteriza por ictericia leve debido a un aumento de bilirrubina no conjugada, que surge de varias variantes genotípicas diferentes del gen de la enzima responsable de cambiar la bilirrubina a la forma conjugada.

El síndrome de Gilbert se caracteriza por una reducción de 70 a 80% en la actividad de glucuronidación de la enzima (UGT1A1). El gen UGT1A1 se encuentra en el cromosoma 2 humano .

Se conocen más de 100 polimorfismos del gen UGT1A1 , designados como UGT1A1 * n (donde n es el orden cronológico general de descubrimiento), ya sea del propio gen o de su región promotora . UGT1A1 está asociado con una región promotora de caja TATA ; esta región contiene más comúnmente la secuencia genética A (TA) 6 TAA; esta variante representa aproximadamente el 50% de los alelos en muchas poblaciones. Sin embargo, se producen varias variantes polimórficas alélicas de esta región, la más común de las cuales resulta de la adición de otra repetición de dinucleótido TA a la región promotora, lo que da como resultado A (TA) 7 TAA, que se denomina UGT1A1 * 28 ; esta variante común representa aproximadamente el 40% de los alelos en algunas poblaciones, pero se ve con menos frecuencia, alrededor del 3% de los alelos, en personas del sudeste y este de Asia y en las islas del Pacífico.

En la mayoría de las poblaciones, el síndrome de Gilbert se asocia más comúnmente con alelos homocigotos A (TA) 7 TAA. En el 94% de los casos de GS, otras dos enzimas glucuronosiltransferasas, UGT1A6 (inactiva al 50%) y UGT1A7 ( inactiva al 83%), también se ven afectadas.

Sin embargo, el síndrome de Gilbert puede surgir sin mutaciones polimórficas del promotor de la caja TATA; En algunas poblaciones, particularmente en los del sudeste y el este de Asia, el síndrome de Gilbert es más a menudo una consecuencia de mutaciones heterocigotas sin sentido (como Gly71Arg también conocido como UGT1A1 * 6 , Tyr486Asp también conocido como UGT1A1 * 7 , Pro364Leu también conocido como UGT1A1 * 73 ) en la región de codificación del gen real, que puede estar asociada con niveles de bilirrubina significativamente más altos.

Debido a sus efectos sobre la degradación del fármaco y la bilirrubina y debido a su herencia genética, el síndrome de Gilbert puede clasificarse como un error congénito menor del metabolismo .

Diagnóstico

Las personas con GS tienen predominantemente bilirrubina no conjugada elevada , mientras que la bilirrubina conjugada generalmente se encuentra dentro del rango normal y es menos del 20% del total. Se informa que los niveles de bilirrubina en pacientes con GS son de 20 µM a 90 µM (1,2 a 5,3 mg / dl) en comparación con la cantidad normal de <20 µM. Los pacientes con GS tienen una proporción de bilirrubina no conjugada / conjugada (indirecta / directa) proporcionalmente más alta que aquellos sin GS.

El nivel de bilirrubina total a menudo aumenta aún más si la muestra de sangre se toma después de un ayuno de dos días y, por lo tanto, un ayuno puede ser útil para el diagnóstico. Otro paso conceptual que rara vez es necesario o apropiado es administrar una dosis baja de fenobarbital : la bilirrubina disminuirá sustancialmente.

Las pruebas también pueden detectar mutaciones en el ADN de UGT1A1 mediante la reacción en cadena de la polimerasa o la secuenciación de fragmentos de ADN.

Diagnóstico diferencial

Si bien el síndrome de Gilbert se considera inofensivo, es clínicamente importante porque puede generar preocupación por una afección sanguínea o hepática, que podría ser más peligrosa. Sin embargo, estas condiciones tienen indicadores adicionales:

  • La hemólisis puede excluirse mediante un hemograma completo, haptoglobina, niveles de lactato deshidrogenasa y ausencia de reticulocitosis (normalmente se observarían niveles elevados de reticulocitos en la sangre en la anemia hemolítica).
  • La hepatitis viral puede excluirse mediante muestras de sangre negativas para antígenos específicos de los diferentes virus de la hepatitis.
  • La colestasis puede excluirse por niveles normales de ácidos biliares en plasma, ausencia de lactato deshidrogenasa , niveles bajos de bilirrubina conjugada y ecografía de los conductos biliares.
  • Los tipos más graves de trastornos de la glucuronil transferasa, como el síndrome de Crigler-Najjar (tipos I y II), son mucho más graves, con una actividad de UGT1A1 del 0 al 10%, y los pacientes corren el riesgo de sufrir daño cerebral en la infancia (tipo I) y la adolescencia (tipo II).
  • El síndrome de Dubin-Johnson y el síndrome de Rotor son trastornos autosómicos recesivos más raros que se caracterizan por un aumento de la bilirrubina conjugada.
  • En GS, a menos que también esté presente otra enfermedad del hígado, las enzimas hepáticas ALT / SGPT y AST / SGOT , así como la albúmina , están dentro de los rangos normales.

Tratamiento

Por lo general, no se necesita ningún tratamiento. Si la ictericia es importante, se puede utilizar fenobarbital .

Historia

El síndrome de Gilbert fue descrito por primera vez por el gastroenterólogo francés Augustin Nicolas Gilbert y colaboradores en 1901. En la literatura alemana, se lo asocia comúnmente con Jens Einar Meulengracht .

Los nombres alternativos y menos comunes para este trastorno incluyen:

  • Hiperbilirrubinemia no conjugada benigna familiar
  • Disfunción hepática constitucional
  • Ictericia familiar no hemolítica no obstructiva
  • Icterus intermitentes juvenilis
  • Hiperbilirrubinemia crónica de bajo grado
  • Bilirrubinemia benigna no conjugada

Casos notables

Referencias

enlaces externos

Clasificación
Recursos externos