Ácido graso sintasa - Fatty acid synthase

Sintasa de ácidos grasos
Identificadores
CE no. 2.3.1.85
No CAS. 9045-77-6
Bases de datos
IntEnz Vista IntEnz
BRENDA Entrada BRENDA
FÁCIL NiceZyme vista
KEGG Entrada KEGG
MetaCyc camino metabólico
PRIAM perfil
Estructuras PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Ontología de genes AmiGO / QuickGO
FASN
Proteína FASN PDB 1xkt.png
Identificadores
Alias FASN , ácido graso sintasa, Fasn, A630082H08Rik, FAS, OA-519, SDR27X1, ácido graso sintasa
Identificaciones externas OMIM : 600212 MGI : 95485 HomoloGene : 55800 GeneCards : FASN
Ortólogos
Especies Humano Ratón
Entrez

2194

14104
Ensembl

ENSG00000169710

ENSMUSG00000025153
UniProt

n
a

P19096
RefSeq (ARNm)

NM_004104

NM_007988
RefSeq (proteína)

n / A

NP_032014
Ubicación (UCSC) Crónicas 17: 82.08 - 82.1 Mb Crónicas 11: 120,81 - 120,82 Mb
Búsqueda en PubMed
Wikidata
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La sintasa de ácidos grasos ( FAS ) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen FASN .

La sintasa de ácidos grasos es una proteína multienzimática que cataliza la síntesis de ácidos grasos . No es una sola enzima, sino un sistema enzimático completo compuesto por dos polipéptidos multifuncionales idénticos de 272 kDa , en los que los sustratos se pasan de un dominio funcional al siguiente.

Su función principal es catalizar la síntesis de palmitato (C16: 0, un ácido graso saturado de cadena larga ) a partir de acetil-CoA y malonil-CoA , en presencia de NADPH .

Los ácidos grasos se sintetizan mediante una serie de reacciones de condensación de Claisen descarboxilativas a partir de acetil-CoA y malonil-CoA . Después de cada ronda de elongación, el grupo ceto beta se reduce a la cadena de carbono completamente saturada por la acción secuencial de una cetoreductasa (KR), deshidratasa (DH) y enoil reductasa (ER). La cadena de ácidos grasos en crecimiento se transporta entre estos sitios activos mientras está unida covalentemente al grupo protésico de fosfopanteteína de una proteína transportadora de acilo (ACP), y se libera por la acción de una tioesterasa (TE) al alcanzar una longitud de cadena de carbono de 16 (palmítico ácido).

Clases

Hay dos clases principales de sintasas de ácidos grasos.

  • Los sistemas de tipo I utilizan un único polipéptido grande y multifuncional y son comunes tanto a animales como a hongos (aunque la disposición estructural de las sintasas de hongos y animales difiere). Un sistema de ácido graso sintasa de tipo I también se encuentra en el grupo de bacterias CMN ( corinebacterias , micobacterias y nocardia ). En estas bacterias, el sistema FAS I produce ácido palmítico y coopera con el sistema FAS II para producir una mayor diversidad de productos lipídicos.
  • El tipo II se encuentra en arqueas, bacterias y plastidios de plantas, y se caracteriza por el uso de enzimas monofuncionales discretas para la síntesis de ácidos grasos. Los inhibidores de esta vía (FASII) se están investigando como posibles antibióticos .

El mecanismo de elongación y reducción de FAS I y FAS II es el mismo, ya que los dominios de las enzimas FAS II son en gran medida homólogos a sus dominios contrapartes en polipéptidos multienzimáticos FAS I. Sin embargo, las diferencias en la organización de las enzimas, integradas en FAS I, discretas en FAS II, dan lugar a muchas diferencias bioquímicas importantes.

La historia evolutiva de las sintasas de ácidos grasos está muy entrelazada con la de las policétido sintasas (PKS). Las policétido sintasas utilizan un mecanismo similar y dominios homólogos para producir lípidos metabolitos secundarios. Además, las policétido sintasas también exhiben una organización de Tipo I y Tipo II. Se cree que FAS I en animales ha surgido a través de la modificación de PKS I en hongos, mientras que FAS I en hongos y el grupo de bacterias CMN parecen haber surgido por separado a través de la fusión de genes FAS II.

Estructura

Mammalian FAS consiste en un homodímero de dos subunidades de proteínas idénticas, en las que tres dominios catalíticos en la sección N-terminal (-quetoacil sintasa (KS), malonil / acetiltransferasa (MAT) y deshidrasa (DH)), están separados por un núcleo región de 600 residuos de cuatro dominios C-terminales (enoil reductasa (ER), -cetoacil reductasa (KR), proteína transportadora de acilo (ACP) y tioesterasa (TE)).

El modelo convencional para la organización de FAS (ver el modelo 'de cabeza a cola' a la derecha) se basa en gran medida en las observaciones de que el reactivo bifuncional 1,3-dibromopropanona (DBP) es capaz de reticular el sitio activo cisteína tiol de el dominio KS en un monómero FAS con el grupo protésico fosfopanteteína del dominio ACP en el otro monómero. El análisis de complementación de los dímeros FAS que llevan diferentes mutaciones en cada monómero ha establecido que los dominios KS y MAT pueden cooperar con el ACP de cualquiera de los monómeros. y una nueva investigación de los experimentos de reticulación de DBP reveló que el tiol de Cys161 del sitio activo de KS podría reticularse con el tiol de 4'- fosfopanteteína de ACP de cualquiera de los monómeros. Además, se ha informado recientemente de que un FAS heterodimérico que contiene solo un monómero competente es capaz de sintetizar palmitato.

Las observaciones anteriores parecían incompatibles con el modelo clásico 'de cabeza a cola' para la organización FAS, y se ha propuesto un modelo alternativo que predice que los dominios KS y MAT de ambos monómeros se encuentran más cerca del centro del dímero FAS, donde puede acceder al ACP de cualquiera de las subunidades (consulte la figura en la parte superior derecha).

Se ha resuelto una estructura de cristalografía de rayos X de baja resolución de FAS de cerdo (homodímero) y de levadura (heterododecámero) junto con una estructura de FAS de levadura de crio-microscopía electrónica (crio-EM) de resolución ~ 6 Å.

Mecanismo de transporte de sustrato

Las estructuras resueltas de FAS de levadura y FAS de mamífero muestran dos organizaciones distintas de dominios / enzimas catalíticos altamente conservados en esta máquina celular de múltiples enzimas. La levadura FAS tiene una estructura rígida en forma de barril altamente eficiente con 6 cámaras de reacción que sintetizan ácidos grasos de forma independiente, mientras que la FAS de mamífero tiene una estructura flexible abierta con solo dos cámaras de reacción. Sin embargo, en ambos casos, el ACP conservado actúa como el dominio móvil responsable de transportar los sustratos de ácidos grasos intermedios a varios sitios catalíticos. Una primera visión estructural directa de este mecanismo de transporte de sustrato se obtuvo mediante análisis crio-EM, donde se observa ACP unido a los diversos dominios catalíticos en la sintasa de ácidos grasos de levadura en forma de barril. Los resultados de cryo-EM sugieren que la unión de ACP a varios sitios es asimétrica y estocástica, como también lo indican los estudios de simulación por computadora.

Modelo revisado de FAS con posiciones de polipéptidos, tres dominios catalíticos y sus correspondientes reacciones, visualización por Kosi Gramatikoff. Tenga en cuenta que FAS solo está activo como un homodímero en lugar del monómero que se muestra en la imagen.
Modelo FAS 'de cabeza a cola' con posiciones de polipéptidos, tres dominios catalíticos y sus reacciones correspondientes, visualización por Kosi Gramatikoff.

Regulación

El metabolismo y la homeostasis de la sintasa de ácidos grasos están regulados transcripcionalmente por factores estimuladores ascendentes ( USF1 y USF2 ) y la proteína de unión al elemento regulador de esterol -1c (SREBP-1c) en respuesta a la alimentación / insulina en animales vivos.

Aunque los receptores X del hígado (LXR) modulan la expresión de la proteína de unión del elemento regulador de esteroles -1c (SREBP-1c) en la alimentación, la regulación de FAS por SREBP-1c depende de USF.

Los acil floroglucinoles aislados del helecho Dryopteris crassirhizoma muestran una actividad inhibidora de la sintasa de ácidos grasos.

Significación clínica

El gen que codifica FAS ha sido investigado como un posible oncogén . El FAS está regulado al alza en los cánceres de mama y gástrico, además de ser un indicador de mal pronóstico, también puede valer la pena como objetivo quimioterapéutico. Los inhibidores de FAS son, por tanto, un área activa de investigación de descubrimiento de fármacos .

FAS también puede estar involucrado en la producción de un ligando endógeno para el receptor nuclear PPARalpha , el objetivo de los fármacos fibratos para la hiperlipidemia, y se está investigando como un posible objetivo farmacológico para el tratamiento del síndrome metabólico. El orlistat, que es un inhibidor de la lipasa gastrointestinal, también inhibe el SAF y tiene potencial como medicamento para el cáncer .

En algunas líneas de células cancerosas, se ha descubierto que esta proteína se fusiona con el receptor de estrógeno alfa (ER-alfa), en el que el extremo N-terminal de FAS se fusiona en marco con el C-terminal de ER-alfa.

Se ha informado de una asociación con leiomiomas uterinos .

Ver también

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos