Ciclina D / Cdk4 - Cyclin D/Cdk4

El complejo Ciclina D / Cdk4 es una estructura de múltiples proteínas que consta de las proteínas Ciclina D y quinasa 4 dependiente de ciclina, o Cdk4 , una serina-treonina quinasa. Este complejo es uno de los muchos complejos de quinasas dependientes de ciclina / ciclina que son los "corazones del sistema de control del ciclo celular" y gobiernan el ciclo celular y su progresión. Como su nombre sugiere, la quinasa dependiente de ciclina solo es activa y capaz de fosforilar sus sustratos cuando está unida por la correspondiente ciclina. El complejo de ciclina D / Cdk4 es integral para la progresión de la célula a partir de la fase de crecimiento 1 a la fase de síntesis del ciclo celular, para el inicio o G1 / S de control .

Mecanismo básico

En condiciones de no división (cuando la célula está en la fase G0 del ciclo celular), la proteína del retinoblastoma ( Rb ) se une al factor de transcripción E2F . Una vez que Cdk4 se activa y se une con Ciclina D, el complejo Ciclina D / Cdk4 fosforila la proteína del retinoblastoma (pRb). Una vez que la proteína del retinoblastoma se ha fosforilado, se libera E2F. El E2F liberado queda libre para actuar como factor de transcripción y posteriormente se une a las regiones promotoras del ADN y activa la expresión de las proteínas necesarias en las siguientes etapas del ciclo celular y en la replicación del ADN. Específicamente, E2F ayuda a activar Cyclin E y Cyclin A , que son constituyentes de otros complejos Cdk / Cyclin y están involucrados en el proceso de replicación del ADN y otros procesos mitóticos posteriores.

Regulación

Hay múltiples puntos de regulación dentro de esta vía de señalización. En primer lugar, en condiciones de no división, múltiples proteínas pueden inhibir el complejo Ciclina D / Cdk4 uniendo Cdk4 e inhibiendo su asociación con Ciclina D. Principalmente, esto se logra mediante p27 pero también puede realizarse mediante p16 y p21 . Sin embargo, esta vía es estimulada por la unión aguas arriba de factores de crecimiento (GF), ya sea desde el interior de la propia célula o desde las células vecinas. La estimulación por factores de crecimiento activa cualquiera de una serie de proteínas receptoras de tirosina quinasa ( RTK ). Estas tirosina quinasas receptoras a su vez fosforilan y activan muchas otras proteínas, incluidas Fos / Jun / Myc y fosfatidilinositol 3 quinasa ( PI-3-K ). Fos / Jun / Myc ayuda a activar el complejo Cyclin D / Cdk4. La fosfatidilinositol 3 quinasa fosforila p27 (o p16 o p21) y SCF / Skp1 . La fosforilación de p27 inhibe la capacidad de p27 para unirse a Cdk4, liberando así a Cdk4 para que se asocie con la Ciclina D y forme un complejo activo. SCF / Skp1 (una ubiquitina ligasa E3 ) ayuda a inhibir aún más p27 y, por lo tanto, ayuda a activar el complejo Ciclina D / Cdk4. Además, p27 actúa como un inhibidor de Ciclina E y Ciclina A. Por lo tanto, su inhibición también facilita la activación de procesos mitóticos posteriores, como se señaló anteriormente.

También hay otros reguladores periféricos del complejo Cyclin D / Cdk4. En los megacariocitos, está regulado por el factor de transcripción GATA-1 . GATA-1 sirve como factor de transcripción activador de Ciclina D y potencialmente también como represor del inhibidor de Ciclina D, p16. Cdk4 también requiere activación tras ensamblaje complejo con Ciclina D. Esto se logra mediante una quinasa activadora de Cdk ( CAK ), que fosforila Cdk4 en treonina 172.

Cáncer

La función del complejo Ciclina D / Cdk4 sugiere un vínculo obvio con el cáncer y la tumorigénesis. Un sello distintivo del cáncer es la regulación a la baja de proteínas inhibidoras como p53 y p27. Después de la regulación a la baja de p27, Cdk4 sería desinhibida y constitutivamente activa, lo que resultaría en la progresión incontrolada a través del punto de control G1 / S, lo que eventualmente conduciría al crecimiento y división celular excesivos observados en el cáncer.

Ver también

• Virus del papiloma humano

Referencias