Factor de células madre - Stem cell factor
El factor de células madre (también conocido como SCF , ligando KIT , KL o factor de acero ) es una citocina que se une al receptor c-KIT ( CD117 ). SCF puede existir tanto como una proteína de transmembrana y una proteína soluble . Esta citocina juega un papel importante en la hematopoyesis (formación de células sanguíneas), espermatogénesis y melanogénesis .
Producción
El gen que codifica el factor de células madre (SCF) se encuentra en el locus Sl en ratones y en el cromosoma 12q22-12q24 en humanos. Las formas soluble y transmembrana de la proteína se forman mediante el empalme alternativo de la misma transcripción de ARN,
La forma soluble de SCF contiene un sitio de escisión proteolítica en el exón 6. La escisión en este sitio permite que se libere la porción extracelular de la proteína. La forma transmembrana de SCF se forma mediante un empalme alternativo que excluye el exón 6 (Figura 1). Ambas formas de SCF se unen a c-KIT y son biológicamente activas.
El SCF soluble y transmembrana es producido por fibroblastos y células endoteliales . El SCF soluble tiene un peso molecular de 18,5 KDa y forma un dímero. Se detecta en suero sanguíneo humano normal a 3,3 ng / ml.
Papel en el desarrollo
SCF juega un papel importante en la hematopoyesis durante el desarrollo embrionario. Los sitios donde tiene lugar la hematopoyesis, como el hígado fetal y la médula ósea, todos expresan SCF. Los ratones que no expresan SCF mueren en el útero por anemia grave. Los ratones que no expresan el receptor de SCF (c-KIT) también mueren de anemia. El SCF puede servir como señales de orientación que dirigen las células madre hematopoyéticas (HSC) a su nicho de células madre (el microambiente en el que reside una célula madre) y desempeña un papel importante en el mantenimiento de las HSC. Los mutantes puntuales no letales en el receptor c-KIT pueden causar anemia, disminución de la fertilidad y disminución de la pigmentación.
Durante el desarrollo, la presencia del SCF también juega un papel importante en la localización de los melanocitos , células que producen melanina y controlan la pigmentación. En la melanogénesis, los melanoblastos migran desde la cresta neural a sus ubicaciones apropiadas en la epidermis. Los melanoblastos expresan el receptor KIT y se cree que SCF guía estas células a sus ubicaciones terminales. SCF también regula la supervivencia y la proliferación de melanocitos completamente diferenciados en adultos.
En la espermatogénesis , c-KIT se expresa en células germinales primordiales, espermatogonias y en ovocitos primordiales. También se expresa en las células germinales primordiales de las hembras. El SCF se expresa a lo largo de las vías que utilizan las células germinales para llegar a su destino terminal en el cuerpo. También se expresa en los destinos finales de estas células. Como ocurre con los melanoblastos, esto ayuda a guiar a las células a sus ubicaciones apropiadas en el cuerpo.
Papel en la hematopoyesis
SCF juega un papel en la regulación de las HSC en el nicho de células madre en la médula ósea. Se ha demostrado que el SCF aumenta la supervivencia de las HSC in vitro y contribuye a la autorrenovación y el mantenimiento de las HSC in vivo. Las HSC en todas las etapas de desarrollo expresan los mismos niveles del receptor de SCF ( c-KIT ). Las células estromales que rodean a las HSC son un componente del nicho de las células madre y liberan varios ligandos, incluido el SCF.
En la médula ósea, las células madre hematopoyéticas y las células progenitoras hematopoyéticas son adyacentes a las células estromales, como los fibroblastos y los osteoblastos (Figura 2). Estas HSC permanecen en el nicho adhiriéndose a las proteínas ECM y a las propias células estromales. Se ha demostrado que el SCF aumenta la adhesión y, por lo tanto, puede desempeñar un papel importante para garantizar que las HSC permanezcan en el nicho.
Un pequeño porcentaje de las células madre hematopoyéticas salen regularmente de la médula ósea para ingresar a la circulación y luego regresan a su nicho en la médula ósea. Se cree que los gradientes de concentración de SCF, junto con la quimiocina SDF-1 , permiten que las HSC encuentren su camino de regreso al nicho.
En ratones adultos, la inyección del anticuerpo anti-KIT ACK2 , que se une al receptor c-Kit y lo inactiva, provoca graves problemas de hematopoyesis. Provoca una disminución significativa en el número de células madre hematopoyéticas y otras células progenitoras hematopoyéticas en la médula ósea. Esto sugiere que SCF y c-Kit juegan un papel importante en la función hematopoyética en la edad adulta. El SCF también aumenta la supervivencia de diversas células progenitoras hematopoyéticas, como las progenitoras de megacariocitos , in vitro. Además, trabaja con otras citocinas para apoyar el crecimiento de colonias de BFU-E, CFU-GM y CFU-GEMM4. También se ha demostrado que las células progenitoras hematopoyéticas migran hacia un gradiente de concentración más alto de SCF in vitro, lo que sugiere que SCF está implicado en la quimiotaxis de estas células.
Las CMH fetales son más sensibles al SCF que las CMH de los adultos. De hecho, las HSC fetales en cultivo celular son 6 veces más sensibles al SCF que las HSC adultas en base a la concentración que permite la máxima supervivencia.
Expresión en mastocitos
Los mastocitos son las únicas células hematopoyéticas diferenciadas terminalmente que expresan el receptor c-Kit. Los ratones con mutaciones de SCF o c-Kit tienen graves defectos en la producción de mastocitos, teniendo menos del 1% de los niveles normales de mastocitos. Por el contrario, la inyección de SCF aumenta el número de mastocitos cerca del sitio de inyección en más de 100 veces. Además, el SCF promueve la adhesión, la migración, la proliferación y la supervivencia de los mastocitos. También promueve la liberación de histamina y triptasa, que están involucradas en la respuesta alérgica.
Formas solubles y transmembrana
La presencia de SCF soluble y transmembrana es necesaria para la función hematopoyética normal. Los ratones que producen SCF soluble pero no SCF transmembrana padecen anemia, son estériles y carecen de pigmentación. Esto sugiere que el SCF transmembrana desempeña un papel especial in vivo que está separado del SCF soluble.
receptor c-KIT
SCF se une al receptor c-KIT (CD 117), un receptor de tirosina quinasa . c-Kit se expresa en HSC, mastocitos, melanocitos y células germinales. También se expresa en células progenitoras hematopoyéticas, incluidos eritroblastos, mieloblastos y megacariocitos. Sin embargo, con la excepción de los mastocitos, la expresión disminuye a medida que estas células hematopoyéticas maduran y c-KIT no está presente cuando estas células están completamente diferenciadas (Figura 3). La unión de SCF a c-KIT hace que el receptor se homodimerice y se autofosforile en los residuos de tirosina. La activación de c-Kit conduce a la activación de múltiples cascadas de señalización, incluidas las vías RAS / ERK, PI3-Quinasa, Src quinasa y JAK / STAT.
Relevancia clínica
El SCF puede usarse junto con otras citocinas para cultivar HSC y progenitores hematopoyéticos. La expansión de estas células ex vivo (fuera del cuerpo) permitiría avances en el trasplante de médula ósea , en el que las células madre hematopoyéticas se transfieren a un paciente para restablecer la formación de sangre. Uno de los problemas de la inyección de SCF con fines terapéuticos es que SCF activa los mastocitos. Se ha demostrado que la inyección de SCF causa síntomas de tipo alérgico y la proliferación de mastocitos y melanocitos.
La sobreexpresión específica de cardiomiocitos de SCF transmembrana promueve la migración de células madre y mejora la función cardíaca y la supervivencia de los animales después de un infarto de miocardio.
Interacciones
Se ha demostrado que el factor de células madre interactúa con CD117 .
Referencias
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enlaces externos
- Stem + cell + factor en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- http://www.genome.jp/dbget-bin/show_pathway?hsa04640+4254 - Vía KEGG: linaje de células hematopoyéticas