E2F - E2F

E2F es un grupo de genes que codifica una familia de factores de transcripción (TF) en eucariotas superiores . Tres de ellos son activadores: E2F1, 2 y E2F3a. Otros seis actúan como supresores: E2F3b, E2F4-8. Todos ellos están involucrados en la regulación del ciclo celular y la síntesis de ADN en células de mamíferos . Los E2F como TF se unen al sitio de unión consenso TTTCCCGC (o ligeras variaciones de esta secuencia) en la secuencia promotora diana.

Familia E2F

Diagrama esquemático de las secuencias de aminoácidos de los miembros de la familia E2F ( extremo N a la izquierda, extremo C a la derecha) que destaca las ubicaciones relativas de los dominios funcionales dentro de cada miembro:

Miembros de la familia Leyenda
Miembro de la familia E2F.png
  • cyc A - Dominio de unión de ciclina A
  • ADN : dominio de unión al ADN
  • DP1,2 - dominio para dimerización con DP1 , 2
  • TA - dominio de activación transcripcional
  • PB - dominio de unión a proteínas de bolsillo

Genes

Secuencias de ARNm de E2F1 o de proteína E2F1 de Homo sapiens de la base de datos de nucleótidos y proteínas NCBI .

Estructura

El análisis cristalográfico de rayos X ha demostrado que la familia de factores de transcripción E2F tiene un pliegue similar al motivo de unión al ADN de hélice alada .

Papel en el ciclo celular

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

Los miembros de la familia E2F desempeñan un papel importante durante la transición G1 / S en el ciclo celular de mamíferos y plantas (ver Vía del ciclo celular KEGG ). El análisis de microarrays de ADN revela conjuntos únicos de promotores diana entre los miembros de la familia E2F, lo que sugiere que cada proteína tiene un papel único en el ciclo celular. Entre los objetivos transcripcionales de E2F se encuentran ciclinas , CDK , reguladores de puntos de control, proteínas de reparación y replicación del ADN. No obstante, existe una gran redundancia entre los miembros de la familia. Los embriones de ratón que carecen de E2F1, E2F2 y una de las isoformas E2F3 pueden desarrollarse normalmente cuando se expresa E2F3a o E2F3b.

La familia E2F generalmente se divide por función en dos grupos: activadores de la transcripción y represores. Los activadores como E2F1, E2F2, E2F3a promueven y ayudan a llevar a cabo el ciclo celular, mientras que los represores inhiben el ciclo celular. Sin embargo, ambos conjuntos de E2F tienen dominios similares. E2F1-6 tiene dominio de heterodimerización DP1,2 que les permite unirse a DP1 o DP2, proteínas relacionadas lejanamente con E2F. La unión con DP1,2 proporciona un segundo sitio de unión al ADN, lo que aumenta la estabilidad de unión de E2F. La mayoría de E2F tienen un dominio de unión a proteínas de bolsillo . Las proteínas de bolsillo, como pRB y las proteínas relacionadas p107 y p130, pueden unirse a E2F cuando están hipofosforiladas. En los activadores, se ha demostrado que la unión de E2F con pRB enmascara el dominio de transactivación responsable de la activación de la transcripción. En los represores E2F4 y E2F5, la unión a proteínas de bolsillo (más a menudo p107 y p130 que pRB) media el reclutamiento de complejos de represión para silenciar los genes diana. E2F6, E2F7 y E2F8 no tienen sitios de unión a proteínas de bolsillo y su mecanismo para el silenciamiento génico no está claro. Cdk4 (6) / ciclina D y cdk2 / ciclina E fosforilan pRB y proteínas de bolsillo relacionadas, lo que les permite disociarse de E2F. Las proteínas activadoras E2F pueden entonces transcribir genes promotores de la fase S. En las células REF52, la sobreexpresión del activador E2F1 puede empujar a las células inactivas a la fase S. Si bien los represores E2F4 y 5 no alteran la proliferación celular, median la detención de G1.

Los niveles de activador de E2F son cíclicos, con máxima expresión durante G1 / S. Por el contrario, los represores de E2F permanecen constantes, especialmente porque a menudo se expresan en células inactivas. Específicamente, E2F5 solo se expresa en células diferenciadas terminalmente en ratones. El equilibrio entre el represor y el activador E2F regula la progresión del ciclo celular. Cuando se eliminan las proteínas de la familia E2F del activador, los represores se activan para inhibir los genes diana de E2F.

Complejos E2F / pRb

La proteína supresora de tumores Rb (pRb) se une al factor de transcripción E2F1 evitando que interactúe con la maquinaria de transcripción de la célula. En ausencia de pRb, E2F1 (junto con su socio de unión DP1) media la trans-activación de genes diana E2F1 que facilitan la transición G1 / S y la fase S. E2F se dirige a genes que codifican proteínas involucradas en la replicación del ADN (por ejemplo, ADN polimerasa , timidina quinasa , dihidrofolato reductasa y cdc6 ) y replicación cromosómica (proteína de unión al origen de replicación HsOrc1 y MCM5 ). Cuando las células no proliferan, los sitios de unión al ADN de E2F contribuyen a la represión transcripcional. Los experimentos de huellas in vivo obtenidos en los promotores Cdc2 y B-myb demostraron la ocupación del sitio de unión al ADN de E2F durante G0 y G1 temprano, cuando E2F se encuentra en complejos represivos transcripcionales con las proteínas de bolsillo.

El pRb es uno de los objetivos de la proteína E7 del virus del papiloma humano oncogénico y de la proteína E1A del adenovirus humano . Al unirse a pRB, detienen la regulación de los factores de transcripción E2F e impulsan el ciclo celular para permitir la replicación del genoma del virus.

Activadores: E2F1, E2F2, E2F3a

Los activadores se expresan al máximo tarde en G1 y se pueden encontrar en asociación con los promotores regulados por E2F durante la transición G1 / S. La activación de los genes E2F-3a sigue a la estimulación del factor de crecimiento y la posterior fosforilación de la proteína de retinoblastoma inhibidora de E2F, pRB . La fosforilación de pRB es iniciada por ciclina D / cdk4 , complejo cdk6 y continuada por ciclina E / cdk2. La ciclina D / cdk4,6 en sí es activada por la vía de señalización MAPK .

Cuando se une a E2F-3a, pRb puede reprimir directamente los genes diana de E2F-3a reclutando complejos de remodelación de cromatina y actividades de modificación de histonas (por ejemplo, histona desacetilasa, HDAC ) en el promotor.

Inhibidores: E2F3b, E2F4, E2F5, E2F6, E2F7, E2F8

  • E2F3b, E2F4, E2F5 se expresan en células inactivas y se pueden encontrar asociados con elementos de unión a E2F en los promotores diana de E2F durante la fase G0. E2F-4 y 5 se unen preferentemente a p107 / p130.
  • E2F-6 actúa como un represor transcripcional, pero a través de una forma distinta, independiente de la proteína de bolsillo. E2F-6 media la represión mediante la unión directa a proteínas del grupo polycomb o mediante la formación de un gran complejo multimérico que contiene proteínas Mga y Max.
  • Los genes represores E2F7 / E2F8, ubicados en el cromosoma 7, son factores de transcripción responsables de la regulación del ciclo celular codificante de proteínas. Juntos, son esenciales para el desarrollo de una estructura placentaria intacta, organizada y funcional durante el desarrollo embrionario. Si bien las vías moleculares específicas siguen siendo desconocidas, los investigadores han utilizado ratones cre específicos de linaje placentario y fetal para determinar las funciones de los genes sinérgicos E2F7 y E2Fhe8. Los ratones knockout, empobrecidos de E2F7 y E2F8, dan como resultado una proliferación trofoblástica anormal acompañada de apoptosis celular avanzada. Fenotípicamente, la placenta se presenta con alteraciones en la arquitectura celular para incluir grandes grupos de células trofoblásticas indiferenciadas, que no han podido invadir la decidua materna. Las proteínas E2F7 y E2F8 pueden funcionar como represores independientemente de la interacción DP. Son únicos por tener un dominio de unión a ADN similar a E2F conservado duplicado y por carecer de un dominio de dimerización DP1,2. También parecen desempeñar un papel en la angiogénesis a través de la activación del factor de crecimiento endotelial vascular A. Usando el pez cebra, se descubrieron defectos vasculares graves de la cabeza y los vasos somáticos cuando los animales se agotaron de E2F7 y E2F8. Antagonizado por E2F3a, se ha descubierto un programa transcripcional que funciona a través de la coordinación de múltiples genes de la familia E2F para asegurar el correcto desarrollo de la placenta.

Dianas transcripcionales

  • Ciclo celular: CCNA1,2, CCND1,2, CDK2 , MYB, E2F1,2,3, TFDP1, CDC25A
  • Reguladores negativos: E2F7, RB1 , TP107, TP21
  • Puntos de control: TP53 , BRCA1 , 2, BUB1
  • Apoptosis: TP73, APAF1, CASP3 , 7,8, MAP3K5,14
  • Síntesis de nucleótidos: timidina quinasa (tk), timidilato sintasa (ts), DHFR
  • Reparación de ADN: BARD1, RAD51, UNG1,2, FANCA, FANCC, FANCJ
  • Replicación de ADN: PCNA , histona H2A, ADN pol y , RPA1,2,3, CDC6, MCM2,3,4,5,6,7

Ver también

Referencias

enlaces externos