Clorazepato - Clorazepate
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| Datos clinicos | |
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| Nombres comerciales | Tranxene, Tranxilium, Novo-Clopate |
| Otros nombres | Clorazepato dipotásico |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a682052 |
| Vías de administración |
Oral |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | 91% |
| Metabolismo | Hígado |
| Vida media de eliminación | 48 horas |
| Excreción | Riñón |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.041.737 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 16 H 11 Cl N 2 O 3 |
| Masa molar | 314,73 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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  (¿qué es esto?) (verificar)
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El clorazepato , vendido bajo la marca Tranxene entre otros, es un medicamento de benzodiazepina . Posee propiedades ansiolíticas , anticonvulsivas , sedantes , hipnóticas y relajantes del músculo esquelético . El clorazepato es una benzodiazepina de duración excepcionalmente prolongada y sirve como profármaco mayoritario para el desmetildiazepam , de duración igualmente prolongada , que se produce rápidamente como metabolito activo . El desmetildiazepam es responsable de la mayoría de los efectos terapéuticos del clorazepato.
Fue patentado en 1965 y aprobado para uso médico en 1967.
Usos médicos
El clorazepato se usa en el tratamiento de los trastornos de ansiedad y el insomnio . También se puede recetar como anticonvulsivo o relajante muscular . También se utiliza como premedicación.
El clorazepato se prescribe principalmente en el tratamiento de la abstinencia de alcohol y la epilepsia , aunque también es un ansiolítico útil debido a su larga vida media. El rango de dosis inicial normal de clorazepato es de 15 a 60 mg por día. El medicamento debe tomarse de dos a cuatro veces al día. Se pueden usar dosis tan altas como 90 a 120 mg por día en el tratamiento de la abstinencia alcohólica aguda. En los Estados Unidos y Canadá, el clorazepato está disponible en cápsulas o tabletas de 3.75, 7.5 y 15 mg. En Europa, las formaciones de comprimidos son de 5 mg, 10 mg, 20 mg y 50 mg. El clorazepato SD (liberación controlada) está disponible y puede tener una incidencia reducida de efectos adversos. La formulación de liberación sostenida de clorazepato tiene algunas ventajas, ya que, si se omite una dosis, se producen fluctuaciones menos profundas en los niveles del plasma sanguíneo, lo que puede ser útil para algunas personas con epilepsia que corren el riesgo de sufrir convulsiones.
Efectos adversos
Los efectos adversos del clorazepato incluyen tolerancia , dependencia , reacciones de abstinencia , deterioro cognitivo, confusión , amnesia anterógrada , caídas en los ancianos, ataxia , efectos de resaca y somnolencia. No está claro si los déficits cognitivos resultantes del uso prolongado de benzodiazepinas vuelven a la normalidad o persisten indefinidamente después de la abstinencia de benzodiazepinas. También se sabe que las benzodiazepinas causan o empeoran la depresión . A veces, el uso de benzodiazepinas puede producir efectos paradójicos que incluyen excitación y empeoramiento paradójico de las convulsiones. Los niños, los ancianos, las personas con antecedentes de trastorno por consumo de alcohol o antecedentes de comportamiento agresivo e ira tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones paradójicas a las benzodiazepinas.
En septiembre de 2020, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) requirió que la advertencia en el recuadro se actualizara para todos los medicamentos de benzodiazepina para describir los riesgos de uso no médico, adicción, dependencia física y reacciones de abstinencia de manera consistente en todos los medicamentos de la clase.
Tolerancia, dependencia y abstinencia
Se ha observado delirio por la interrupción del tratamiento con clorazepato. Se produce una dependencia de las benzodiazepinas en aproximadamente un tercio de los pacientes que toman benzodiazepinas durante más de 4 semanas, que se caracteriza por un síndrome de abstinencia al reducir la dosis. Cuando se usa para el control de las convulsiones , la tolerancia puede manifestarse con una mayor tasa de convulsiones y un mayor riesgo de convulsiones por abstinencia. En los seres humanos, la tolerancia a los efectos anticonvulsivos del clorazepato ocurre con frecuencia con el uso regular. Debido al desarrollo de tolerancia, las benzodiazepinas, en general, no se consideran apropiadas para el tratamiento a largo plazo de la epilepsia; el aumento de la dosis puede resultar solo en el desarrollo de tolerancia a la dosis más alta combinada con un empeoramiento de los efectos adversos. La tolerancia cruzada ocurre entre las benzodiazepinas, lo que significa que, si las personas son tolerantes a una benzodiazepina, mostrarán tolerancia a dosis equivalentes de otras benzodiazepinas. Los síntomas de abstinencia de las benzodiazepinas incluyen un empeoramiento de los síntomas preexistentes, así como la aparición de nuevos síntomas que no eran preexistentes. Los síntomas de abstinencia pueden variar desde una leve ansiedad e insomnio hasta síntomas graves de abstinencia, como convulsiones y psicosis . En algunos casos, los síntomas de abstinencia pueden ser difíciles de diferenciar entre síntomas preexistentes y síntomas de abstinencia. El uso de dosis altas, el uso prolongado y la abstinencia abrupta o demasiado rápida aumentan la gravedad del síndrome de abstinencia. Sin embargo, la tolerancia al metabolito activo del clorazepato puede ocurrir más lentamente que con otras benzodiazepinas. El uso regular de benzodiazepinas provoca el desarrollo de dependencia caracterizada por tolerancia a los efectos terapéuticos de las benzodiazepinas y el desarrollo del síndrome de abstinencia de benzodiazepinas que incluye síntomas como ansiedad , aprensión , temblor , insomnio , náuseas y vómitos al cesar el uso de benzodiazepinas. La abstinencia de benzodiazepinas debe ser gradual, ya que la abstinencia abrupta de dosis altas de benzodiazepinas puede causar confusión , psicosis tóxica , convulsiones o un trastorno parecido al delirium tremens . La abstinencia brusca de dosis más bajas puede causar depresión, nerviosismo , insomnio de rebote , irritabilidad , sudoración y diarrea .
Interacciones
Todos los sedantes o hipnóticos , por ejemplo, otras benzodiazepinas , barbitúricos , antiepilépticos drogas, alcohol , antihistamínicos , opiáceos , neurolépticos , ayudas del sueño probable que magnificar los efectos de clorazepato en el son del sistema nervioso central . Los medicamentos que pueden interactuar con el clorazepato incluyen digoxina , disulfiram , fluoxetina , isoniazida , ketoconazol , levodopa , metoprolol , anticonceptivos hormonales , probenecid , propranolol , rifampicina , teofilina , ácido valproico . Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina , la cimetidina , los antibióticos macrólidos y los antimicóticos inhiben el metabolismo de las benzodiazepinas y pueden provocar un aumento de los niveles plasmáticos con la consiguiente intensificación de los efectos adversos. La fenitoína , el fenobarbital y la carbamazepina tienen el efecto contrario, y la coadministración produce un aumento del metabolismo y una disminución de los efectos terapéuticos del clorazepato.
Contraindicaciones y especial precaución.
Las benzodiazepinas requieren precauciones especiales si se usan en ancianos, niños, personas dependientes del alcohol o las drogas y personas con trastornos psiquiátricos comórbidos .
El clorazepato, si se usa al final del embarazo, el tercer trimestre , causa un riesgo definido de síndrome de abstinencia de benzodiazepinas severo en el recién nacido con síntomas que incluyen hipotonía y renuencia a succionar, ataques de apnea , cianosis y respuestas metabólicas deterioradas al estrés por frío. También puede ocurrir síndrome del lactante flácido y sedación en el recién nacido. Se ha informado que los síntomas del síndrome del lactante flácido y el síndrome de abstinencia de benzodiazepinas neonatal persisten desde horas hasta meses después del nacimiento.
Se requiere precaución especial cuando se usa clorazepato en ancianos porque los ancianos metabolizan el clorazepato más lentamente, lo que puede resultar en una acumulación excesiva de fármaco. Además, los ancianos son más sensibles a los efectos adversos de las benzodiazepinas en comparación con las personas más jóvenes, incluso cuando los niveles en plasma sanguíneo son los mismos. El uso de benzodiazepinas en ancianos solo se recomienda durante 2 semanas y también se recomienda prescribir la mitad de la dosis diaria habitual.
Farmacología
El clorazepato es una benzodiazepina "clásica". Otras benzodiazepinas clásicas incluyen clordiazepóxido , diazepam , clonazepam , oxazepam , lorazepam , nitrazepam , bromazepam y flurazepam . El clorazepato es una benzodiazepina de acción prolongada. El clorazepato produce el metabolito activo desmetildiazepam , que es un agonista parcial del receptor GABA A y tiene una vida media de 20 a 179 horas; una pequeña cantidad de desmetildiazepam se metaboliza posteriormente en oxazepam . Clorazepate ejerce sus propiedades farmacológicas vía el aumento de la frecuencia de apertura del canal iónico de cloruro de GABA A receptores . Este efecto de las benzodiazepinas requiere la presencia del neurotransmisor GABA y da como resultado un aumento de los efectos inhibidores del neurotransmisor GABA que actúa sobre los receptores GABA A. El clorazepato, al igual que otras benzodiazepinas, se distribuye ampliamente y se une en gran medida a las proteínas plasmáticas; El clorazepato también atraviesa fácilmente la placenta y pasa a la leche materna. Los niveles plasmáticos máximos del metabolito activo desmetildiazepam se observan entre 30 minutos y 2 horas después de la administración oral de clorazepato. El clorazepato se metaboliza completamente a desmetildiazepam en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, las propiedades farmacológicas del clorazepato se deben en gran medida al desmetildiazepam.
Química
El clorazepato se usa en forma de sal dipotásica . Es inusual entre las benzodiazepinas porque es libremente soluble en agua.
El clorazepato se puede sintetizar a partir de 2-amino-5-clorobenzonitrilo, que al reaccionar con bromuro de fenilmagnesio se transforma en imina de 2-amino-5-clorbenzofenona . Al hacer reaccionar esto con éster aminomalónico se obtiene un producto de heterociclización, 7-cloro-1,3-dihidro-3-carbetoxi-5-fenil- 2H -benzodiazepin-2-ona. Tras la hidrólisis, el uso de una solución alcohólica de hidróxido de potasio forma una sal dipotásica, clorazepato.
Estatus legal
En los Estados Unidos, el clorazepato figura en el Anexo IV de la Ley de Sustancias Controladas .