Mi c - Myc
Protooncogén MYC, factor de transcripción bHLH | |||||||
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Identificadores | |||||||
Símbolo | MI C | ||||||
Alt. simbolos | c-Myc, v-myc | ||||||
Gen NCBI | 4609 | ||||||
HGNC | 7553 | ||||||
OMIM | 190080 | ||||||
RefSeq | NM_001354870.1 | ||||||
UniProt | P01106 | ||||||
Otros datos | |||||||
Lugar | Chr. 8 q24.21 | ||||||
Wikidata | Q20969939 | ||||||
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Protooncogén MYCL, factor de transcripción bHLH | |||||||
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Identificadores | |||||||
Símbolo | MYCL | ||||||
Alt. simbolos | LMYC, MYCL1, bHLHe38, L-Myc, v-myc | ||||||
Gen NCBI | 4610 | ||||||
HGNC | 7555 | ||||||
OMIM | 164850 | ||||||
RefSeq | NM_005376 | ||||||
UniProt | P12524 | ||||||
Otros datos | |||||||
Lugar | Chr. 1 p34.2 | ||||||
Wikidata | Q18029714 | ||||||
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Protooncogén MYCN, factor de transcripción bHLH | |||||||
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Identificadores | |||||||
Símbolo | MYCN | ||||||
Gen NCBI | 4613 | ||||||
HGNC | 7559 | ||||||
OMIM | 164840 | ||||||
RefSeq | NM_005378 | ||||||
UniProt | V | ||||||
Otros datos | |||||||
Lugar | Chr. 2 p24.3 | ||||||
Wikidata | Q14906753 | ||||||
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Myc es una familia de genes reguladores y proto-oncogenes que código para factores de transcripción . Lafamilia Myc consta de tres genes humanos relacionados: c-myc ( MYC ), l-myc ( MYCL ) y n-myc ( MYCN ). c-myc (también denominado a veces MYC ) fue el primer gen que se descubrió en esta familia, debido a la homología con el gen viral v-myc .
En el cáncer , c-myc se expresa a menudo de forma constitutiva (persistente). Esto conduce a una mayor expresión de muchos genes, algunos de los cuales están involucrados en la proliferación celular , contribuyendo a la formación de cáncer. Una translocación humana común que involucra a c-myc es fundamental para el desarrollo de la mayoría de los casos de linfoma de Burkitt . También se ha observado una regulación positiva constitutiva de los genes Myc en el carcinoma de cuello uterino, colon, mama, pulmón y estómago. Por tanto, Myc se considera un objetivo prometedor para los medicamentos contra el cáncer. Desafortunadamente, Myc posee varias características que lo hacen indiscutible, de modo que cualquier medicamento contra el cáncer para la desregulación de Myc requerirá actuar sobre la proteína indirectamente, es decir, dirigirse al ARNm de la proteína en lugar de una pequeña molécula que se dirija a la proteína en sí.
En el genoma humano , C-myc se encuentra en el cromosoma 8 y se cree que regula la expresión del 15% de todos los genes mediante la unión a secuencias de cajas potenciadoras ( cajas E ).
Además de su función como factor de transcripción clásico, N-myc puede reclutar histonas acetiltransferasas (HAT). Esto le permite regular la estructura global de la cromatina a través de la acetilación de histonas.
Descubrimiento
El Myc familia se estableció primero después del descubrimiento de homología entre un oncogén llevado por los aviar V irus, Mi elo c ytomatosis ( v-myc ; P10395 ) y un gen humano sobre-expresado en varios tipos de cáncer, c ellular Myc ( c-Myc ) . Más tarde, el descubrimiento de genes homólogos adicionales en humanos llevó a la adición de n-Myc y l-Myc a la familia de genes.
El ejemplo discutido con más frecuencia de c-Myc como protooncogén es su implicación en el linfoma de Burkitt . En el linfoma de Burkitt, las células cancerosas muestran translocaciones cromosómicas , más comúnmente entre el cromosoma 8 y el cromosoma 14 [t (8; 14)]. Esto hace que c-Myc se coloque aguas abajo de la región promotora de inmunoglobulina (Ig) altamente activa, lo que conduce a la sobreexpresión de Myc .
Estructura
El producto proteico de los genes de la familia Myc pertenecen todos a la familia Myc de factores de transcripción, que contienen motivos estructurales bHLH (hélice-bucle-hélice básica) y LZ ( cremallera de leucina ). El motivo bHLH permite que las proteínas Myc se unan al ADN , mientras que el motivo de unión TF con cremallera de leucina permite la dimerización con Max , otro factor de transcripción de bHLH.
El ARNm de Myc contiene un IRES (sitio de entrada del ribosoma interno) que permite que el ARN se traduzca en proteína cuando se inhibe la traducción dependiente de la capa 5 ' , como durante una infección viral.
Función
Las proteínas myc son factores de transcripción que activan la expresión de muchos genes pro-proliferativos a través de secuencias de cajas potenciadoras de unión ( cajas E ) y el reclutamiento de histonas acetiltransferasas (HAT). Se cree que Myc funciona regulando positivamente la elongación de la transcripción de genes transcritos activamente mediante el reclutamiento de factores de elongación transcripcional. También puede actuar como represor transcripcional. Al unirse al factor de transcripción Miz-1 y desplazar el coactivador p300 , inhibe la expresión de los genes diana Miz-1. Además, myc tiene un papel directo en el control de la replicación del ADN. Esta actividad podría contribuir a la amplificación del ADN en las células cancerosas.
Myc se activa con diversas señales mitogénicas , como la estimulación sérica o mediante Wnt , Shh y EGF (a través de la vía MAPK / ERK ). Al modificar la expresión de sus genes diana, la activación de Myc produce numerosos efectos biológicos. El primero en ser descubierto fue su capacidad para impulsar la proliferación celular (regula al alza las ciclinas, regula a la baja la p21), pero también juega un papel muy importante en la regulación del crecimiento celular (regula al alza el ARN ribosómico y las proteínas), la apoptosis (regula a la baja la Bcl-2 ), la diferenciación, y autorrenovación de células madre . Myc regula positivamente los genes del metabolismo de nucleótidos, que son necesarios para la proliferación o el crecimiento celular inducidos por Myc.
Ha habido varios estudios que han indicado claramente el papel de Myc en la competencia celular.
Un efecto importante de c-myc es la proliferación de células B , y la ganancia de MYC se ha asociado con neoplasias malignas de células B y su mayor agresividad, incluida la transformación histológica. En las células B, Myc actúa como un oncogén clásico regulando una serie de vías pro-proliferativas y antiapoptóticas, esto también incluye la sintonización de la señalización de BCR y la señalización de CD40 es la regulación de microARN (miR-29, miR-150, miR-17 -92).
c-Myc induce la expresión del gen MTDH (AEG-1) y, a su vez, requiere el oncogén AEG-1 para su expresión.
Myc-nick
Myc-nick es una forma citoplásmica de Myc producida por una escisión proteolítica parcial de c-Myc y N-Myc de longitud completa. La escisión de Myc está mediada por la familia de calpaína de proteasas citosólicas dependientes del calcio.
La escisión de Myc por las calpaínas es un proceso constitutivo, pero se potencia en condiciones que requieren una rápida regulación a la baja de los niveles de Myc, como durante la diferenciación terminal. Tras la escisión, el extremo C-terminal de Myc (que contiene el dominio de unión al ADN ) se degrada, mientras que Myc-nick, el segmento N-terminal del segmento de 298 residuos permanece en el citoplasma . Myc-nick contiene dominios de unión para histonas acetiltransferasas y ubiquitina ligasas .
Actualmente se están investigando las funciones de Myc-nick, pero se descubrió que este nuevo miembro de la familia Myc regula la morfología celular, al menos en parte, al interactuar con acetiltransferasas para promover la acetilación de la α-tubulina . La expresión ectópica de Myc-nick acelera la diferenciación de mioblastos comprometidos en células musculares.
Significación clínica
Una gran cantidad de evidencia muestra que los genes y proteínas Myc son muy relevantes para el tratamiento de tumores. A excepción de los genes de respuesta temprana, Myc regula al alza universalmente la expresión génica. Además, la regulación al alza no es lineal. Los genes para los que la expresión ya está significativamente aumentada en ausencia de Myc se potencian fuertemente en presencia de Myc, mientras que los genes para los que la expresión es baja en ausencia de Myc obtienen solo un pequeño impulso cuando Myc está presente.
La inactivación de la enzima activadora de SUMO ( SAE1 / SAE2 ) en presencia de hiperactivación de Myc da como resultado una catástrofe mitótica y muerte celular en las células cancerosas. Por tanto, los inhibidores de la SUMOilación pueden ser un posible tratamiento para el cáncer.
La amplificación del gen MYC se encontró en un número significativo de casos de cáncer de ovario epitelial . En los conjuntos de datos de TCGA, la amplificación de Myc ocurre en varios tipos de cáncer, incluidos los cánceres de mama, colorrectal, pancreático, gástrico y uterino.
En el proceso de transformación experimental de células normales en células cancerosas, el gen MYC puede cooperar con el gen RAS.
La expresión de Myc depende en gran medida de la función de BRD4 en algunos cánceres. Los inhibidores de BET se han utilizado para bloquear con éxito la función de Myc en modelos preclínicos de cáncer y actualmente se están evaluando en ensayos clínicos.
La expresión de MYC está controlada por una amplia variedad de ARN no codificantes, incluidos miARN , lncRNA y circRNA . Se ha demostrado que algunos de estos ARN son específicos para ciertos tipos de tejidos y tumores humanos. Los cambios en la expresión de tales ARN se pueden usar potencialmente para desarrollar una terapia tumoral dirigida.
Modelos animales
En Drosophila, Myc está codificado por el locus diminutivo (que los genetistas conocían antes de 1935). Los alelos diminutos clásicos dieron como resultado un animal viable con un tamaño corporal pequeño. Posteriormente, Drosophila se ha utilizado para implicar a Myc en la competencia celular, la endorreplicación y el crecimiento celular.
Durante el descubrimiento del gen Myc, se descubrió que los cromosomas que se translocan recíprocamente al cromosoma 8 contenían genes de inmunoglobulina en el punto de ruptura. Para estudiar el mecanismo de la tumorigénesis en el linfoma de Burkitt imitando el patrón de expresión de Myc en estas células cancerosas, se desarrollaron modelos de ratones transgénicos. El gen Myc colocado bajo el control del potenciador de la cadena pesada de IgM en ratones transgénicos da lugar principalmente a linfomas. Posteriormente, con el fin de estudiar los efectos de Myc en otros tipos de cáncer, también se elaboraron ratones transgénicos que sobreexpresan Myc en diferentes tejidos (hígado, mama). En todos estos modelos de ratón, la sobreexpresión de Myc causa tumorigénesis, lo que ilustra la potencia del oncogén Myc. En un estudio con ratones, se demostró que la expresión reducida de Myc induce la longevidad, con una esperanza de vida media y máxima significativamente mayor en ambos sexos y una tasa de mortalidad reducida en todas las edades, mejor salud, la progresión del cáncer fue más lenta, mejor metabolismo y tenían cuerpos más pequeños . Además, Menos TOR, AKT, S6K y otros cambios en las vías energéticas y metabólicas (como AMPK, más consumo de oxígeno, más movimientos corporales, etc.). El estudio de John M. Sedivy y otros utilizaron Cre-Loxp -recombinase para eliminar una copia de Myc y esto dio como resultado un genotipo "Haplo-insuficiente" señalado como Myc +/-. Los fenotipos observados se oponen a los efectos del envejecimiento normal y se comparten con muchos otros modelos de ratones de larga vida, como CR (restricción de calorías) ames enano, rapamicina, metformina y resveratrol. Un estudio encontró que los genes Myc y p53 eran clave para la supervivencia de las células de la leucemia mieloide crónica (LMC). Dirigirse a las proteínas Myc y p53 con fármacos dio resultados positivos en ratones con CML.
Relación con las células madre
Los genes myc desempeñan una serie de funciones normales en las células madre, incluidas las células madre pluripotentes. En las células madre neurales, N-Myc promueve una célula madre que prolifera rápidamente y un estado similar a un precursor en el cerebro en desarrollo, al tiempo que inhibe la diferenciación. En las células madre hematopoyéticas, Myc controla el equilibrio entre la autorrenovación y la diferenciación.
c-Myc juega un papel importante en la generación de células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Es uno de los factores originales descubiertos por Yamanaka et al. para alentar a las células a volver a un estado "similar al tallo" junto con los factores de transcripción Oct4 , Sox2 y Klf4 . Desde entonces se ha demostrado que es posible generar iPSC sin c-Myc .
Interacciones
Se ha demostrado que Myc interactúa con:
Ver también
Referencias
Otras lecturas
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enlaces externos
- Firmas InterPro para la familia de proteínas: IPR002418 , IPR011598 , IPR003327
- La proteína Myc
- Proteína Myc humana NCBI
- Gen del cáncer myc
- myc + Proto-Oncogene + Proteins en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Generación de células iPS a partir de MEFS mediante la expresión forzada de Sox-2, Oct-4, c-Myc y Klf4
- Drosophila Myc - La mosca interactiva
- FactorBook C-Myc
- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la proteína protooncogénica Myc humana