CD28 - CD28
CD28 (Cluster of Differentiation 28) es una de las proteínas expresadas en las células T que proporcionan señales coestimuladoras necesarias para la activación y supervivencia de las células T. La estimulación de células T a través de CD28 además del receptor de células T ( TCR ) puede proporcionar una señal potente para la producción de varias interleucinas ( IL-6 en particular).
CD28 es el receptor de las proteínas CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2). Cuando se activa por ligandos del receptor tipo Toll , la expresión de CD80 se regula al alza en las células presentadoras de antígeno (APC). La expresión de CD86 en las células presentadoras de antígenos es constitutiva (la expresión es independiente de los factores ambientales).
CD28 es el único receptor B7 expresado constitutivamente en células T vírgenes . La asociación del TCR de una célula T ingenua con el complejo MHC : antígeno sin interacción CD28: B7 da como resultado una célula T que es anérgica .
Además, CD28 también se identificó en células del estroma de la médula ósea, células plasmáticas, neutrófilos y eosinófilos, pero la importancia funcional de CD28 en estas células no se comprende completamente. En general, se informa que CD28 se expresa en el 50% de las células T CD8 + y más del 80% de las células T CD4 + en humanos, pero durante el curso de la activación algunas células T pierden esta molécula. Algunas células T que experimentan antígenos pierden CD28 y, posteriormente, pueden reactivarse sin la participación de CD28. Estos CD28 - células T generalmente se han caracterizado como antígeno específico y terminalmente diferenciadas, y con frecuencia se describen como células T de memoria (TMS) . Además, el nivel de CD28 positivo disminuye con la edad.
Como homodímero de dos cadenas con dominios Ig se une a moléculas B7 en APC y puede promover la proliferación y diferenciación de las células T, estimula la producción de factores de crecimiento e induce la expresión de proteínas antiapoptóticas. Según varios estudios, después del nacimiento, todas las células humanas expresan células CD28. Pero en los adultos, el 20-30% de las células T CD8 + pierden la capacidad de expresión de CD28, mientras que en los ancianos (+80 años) hasta el 50-60% de las células CD8 + pierden la capacidad de expresión de CD28. Pero estas declaraciones solo sugieren que la pérdida de expresión de CD28 marca la diferenciación funcional de las células de memoria citotóxicas dentro de las expansiones clonales.
En general, CD28 es una molécula coestimuladora primaria para la activación de células T. Pero la coestimulación eficaz es esencial solo para la activación de algunas células T. En este caso, en ausencia de señales coestimuladoras, la interacción de las células dendríticas y T conduce a la anergia de las células T. La importancia de la vía coestimuladora se subraya por el hecho de que los antagonistas de moléculas coestimuladoras interrumpen las respuestas inmunitarias tanto in vitro como in vivo . Pero como se mencionó anteriormente, durante el curso de la activación, por ejemplo, las TM pierden esta molécula y asumen una existencia independiente de CD28.
Señalización
CD28 posee un dominio intracelular con varios residuos que son críticos para su señalización eficaz. El motivo YMNM que comienza en la tirosina 170 en particular es crítico para el reclutamiento de proteínas que contienen el dominio SH2 , especialmente PI3K , Grb2 y Gads . El residuo Y170 es importante para la inducción de Bcl-xL a través de mTOR y la mejora de la transcripción de IL-2 a través de PKCθ , pero no tiene ningún efecto sobre la proliferación y da como resultado una ligera reducción en la producción de IL-2. El residuo N172 (como parte del YMNM) es importante para la unión de Grb2 y Gads y parece ser capaz de inducir la estabilidad del ARNm de IL-2 pero no la translocación de NF-κB . La inducción de NF-κB parece depender mucho más de la unión de Gads tanto al YMNM como a los dos motivos ricos en prolina dentro de la molécula. Sin embargo, la mutación del aminoácido final del motivo, M173, que no puede unirse a PI3K pero sí a Grb2 y Gads, produce poca NF-κB o IL-2, lo que sugiere que Grb2 y Gads no pueden compensar la pérdida de PI3K. La transcripción de IL-2 parece tener dos etapas; una fase inicial dependiente de Y170, dependiente de PI3K que permite la transcripción y una segunda fase independiente de PI3K que depende de la formación de una sinapsis inmune , que da como resultado una mejora de la estabilidad del ARNm de IL-2. Ambos son necesarios para la producción completa de IL-2.
CD28 también contiene dos motivos ricos en prolina que pueden unirse a proteínas que contienen SH3 . Itk y Tec son capaces de unirse al N-terminal de estos dos motivos que sucede inmediatamente al Y170 YMNM; Lck une el C-terminal. Tanto Itk como Lck son capaces de fosforilar los residuos de tirosina que luego permiten la unión de proteínas que contienen SH2 a CD28. La unión de Tec a CD28 mejora la producción de IL-2, dependiendo de la unión de sus dominios SH3 y PH a CD28 y PIP3 respectivamente. El motivo rico en prolina C-terminal en CD28 es importante para llevar Lck y balsas de lípidos a la sinapsis inmune a través de la filamina-A. La mutación de las dos prolina dentro del motivo C-terminal da como resultado una proliferación reducida y producción de IL-2 pero una inducción normal de Bcl-xL. La fosforilación de una tirosina dentro del motivo PYAP (Y191 en el CD28 humano maduro) forma un sitio de unión de alta afinidad para el dominio SH2 de la src quinasa Lck que a su vez se une a la serina quinasa PKC-θ .
Estructura
La primera estructura de CD28 fue obtenida en 2005 por el grupo de biología de células T de la Universidad de Oxford .
La estructura de la proteína CD28 contiene 220 aminoácidos, codificados por un gen que consta de cuatro exones. Es un homodímero glicosilado, unido por enlaces disulfuro de 44 kDa expresado en la superficie celular. La estructura contiene dominios emparejados de las superfamilias de inmunoglobulinas del conjunto V (IgSF). Estos dominios están vinculados a dominios transmembrana individuales y dominios citoplásmicos que contienen motivos de señalización críticos. Como CTLA4 , CD28 comparten bucles análogos a CDR3 muy similares . En el complejo CD28-CD80, las dos moléculas de CD80 convergen de manera que sus dominios proximales a la membrana colisionan estéricamente, a pesar de la disponibilidad de ambos sitios de unión de ligando para CD28.
Miembros de la familia CD28
CD28 pertenece a los miembros del grupo de una subfamilia de moléculas coestimuladoras que se caracterizan por un dominio extracelular variable similar a la inmunoglobulina. Los miembros de esta subfamilia también incluyen receptores homólogos ICOS , CTLA4 , PD1 , PD1H y BTLA . Sin embargo, sólo CD28 se expresa de forma constitutiva en las células T de ratón, mientras que ICOS y CTLA4 son inducidos por la estimulación del receptor de las células T y en respuesta a citocinas como IL-2 . CD28 y CTLA4 son muy homólogos y compiten por el mismo ligando: CD80 y CD86 . CTLA4 se une a CD80 y CD86 siempre más fuerte que CD28, lo que permite que CTLA4 compita con CD28 por el ligando y suprima las respuestas de las células T efectoras. Pero se demostró que CD28 y CTL4 tienen un efecto opuesto sobre la estimulación de las células T. CD28 actúa como activador y CTL4 actúa como inhibidor. ICOS y CD28 también son genes estrechamente relacionados, pero no pueden sustituirse entre sí en función. Las funciones opuestas de CD28 e ICOS en comparación con CTLA4 hacen que estos receptores actúen como reóstato para la respuesta inmune a través de efectos proinflamatorios y antiinflamatorios competitivos.
Como objetivo de las drogas
El fármaco TGN1412 , que fue producido por la empresa de biotecnología alemana TeGenero, y causó inesperadamente fallas orgánicas múltiples en los ensayos, es un superagonista de CD28. Desafortunadamente, a menudo se ignora que los mismos receptores también existen en células distintas de los linfocitos . También se ha encontrado que CD28 estimula granulocitos eosinófilos donde su ligamiento con anti-CD28 conduce a la liberación de IL-2 , IL4 , IL-13 e IFN-γ .
Se sabe que CD28 y CTL4 pueden ser reguladores críticos de enfermedades autoinmunes en modelo de ratón. Pero hay menos datos de pacientes sobre el papel del CD28 en las enfermedades humanas.
Otros fármacos potenciales en desarrollo preclínico son aptámeros agonistas de CD28 con propiedades inmunoestimuladoras en un modelo de tumor de ratón, un anticuerpo monoclonal anti-CD28 Fab´ FR104, o un octapéptido AB103, que previene la homodimerización de CD28.
Interacciones
Se ha demostrado que CD28 interactúa con:
Ver también
Referencias
Otras lecturas
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enlaces externos
- Tabla de antígenos de CD de ratón
- Tabla de antígeno CD humano
- Ubicación del genoma humano CD28 y página de detalles del gen CD28 en UCSC Genome Browser .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P10747 (glicoproteína de superficie específica de células T CD28) en PDBe-KB .