Coestimulación - Co-stimulation
La coestimulación es una señal secundaria de la que dependen las células inmunitarias para activar una respuesta inmunitaria en presencia de una célula que presenta un antígeno . En el caso de las células T, se requieren dos estímulos para activar completamente su respuesta inmune. Durante la activación de los linfocitos , la coestimulación suele ser crucial para el desarrollo de una respuesta inmunitaria eficaz . Se requiere coestimulación además de la señal específica de antígeno de sus receptores de antígeno.
Coestimulación de células T
Las células T requieren dos señales para activarse por completo. Se proporciona una primera señal, que es específica de antígeno , a través del receptor de células T (TCR) que interactúa con moléculas de péptido- MHC en la membrana de las células presentadoras de antígeno (APC). Una segunda señal, la señal coestimuladora, no es específica del antígeno y es proporcionada por la interacción entre moléculas coestimuladoras expresadas en la membrana de APC y la célula T.
Una de las moléculas coestimuladoras mejor caracterizadas expresadas por células T es CD28 , que interactúa con CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2) en la membrana de APC. Otro receptor coestimuladora expresado por las células T es ICOS ( I nducible Cos timulator), que interactúa con ICOS-L.
La coestimulación de las células T es necesaria para la proliferación, diferenciación y supervivencia de las células T. La activación de las células T sin coestimulación puede conducir a la anergia de las células T, la deleción de las células T o el desarrollo de tolerancia inmunitaria .
Coestimulación de células B
La célula B se une a los antígenos con su BCR (un anticuerpo unido a la membrana ), que transfiere señales intracelulares a la célula B y también induce a la célula B a engullir el antígeno, procesarlo y presentarlo en las moléculas del MHC II. El último caso induce el reconocimiento por células Th2 específicas de antígeno o células Tfh, lo que lleva a la activación de la célula B mediante la unión de TCR al complejo MHC-antígeno. Le sigue la síntesis y presentación de CD40L (CD154) en la célula Th2, que se une a CD40 en la célula B, por lo que la célula Th2 puede coestimular la célula B. Sin esta coestimulación, las células B no pueden proliferar más.
La coestimulación de las células B es proporcionada alternativamente por receptores del complemento . Los microbios pueden activar el sistema del complemento directamente y el componente del complemento C3b se une a los microbios. Después de que C3b se degrada en un fragmento iC3b (derivado inactivo de C3b), luego se escinde en C3dg y finalmente en C3d, que continúan uniéndose a la superficie microbiana, las células B expresan el receptor del complemento CR2 (CD21) para unirse a iC3b, C3dg o C3d. Esta unión adicional hace que las células B sean de 100 a 10,000 veces más sensibles al antígeno. CR2 en células B maduras forma un complejo con CD19 y CD81 . Este complejo se denomina complejo correceptor de células B para tal aumento de la sensibilidad al antígeno.
Aplicaciones
Abatacept (Orencia) es un modulador de coestimulación de células T aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide . Se cree que las citocinas secretadas por las células T activadas inician y propagan la inflamación impulsada inmunológicamente asociada con la artritis reumatoide. Orencia, una proteína de fusión soluble , actúa alterando la señal coestimuladora necesaria para la activación completa de las células T. El belatacept es otra molécula novedosa que se está probando como medicamento contra el rechazo para su uso en el trasplante renal.
Un nuevo co-estimuladoras superagonísticos drogas , TGN1412 , fue objeto de un ensayo clínico en el Hospital Northwick Park , Londres . El ensayo se vio envuelto en controversia ya que los seis voluntarios se enfermaron gravemente a los pocos minutos de recibir el medicamento.
En esencia, las moléculas coestimuladoras funcionan como "luces rojas intermitentes" que interactúan con la célula T, comunicando que el material que presenta el material de la célula dendrítica indica peligro. Las células dendríticas que muestran moléculas coestimuladoras mientras presentan antígeno son capaces de activar las células T. Por el contrario, las células T que reconocen el antígeno presentado por una célula dendrítica que no muestra moléculas coestimuladoras generalmente son conducidas a la apoptosis, o pueden dejar de responder a futuros encuentros con el antígeno.