AMPT - AMPT
 | |
| Identificadores | |
|---|---|
| |
| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.010.477 
|
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 10 H 13 N O 3 |
| Masa molar | 195,218 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
| (verificar) | |
La alfa-metil- p- tirosina (AMPT) es un inhibidor de la enzima tirosina hidroxilasa y, por lo tanto, es un fármaco involucrado en la inhibición de la vía biosintética de las catecolaminas . AMPT inhibe la tirosina hidroxilasa, cuya actividad enzimática normalmente se regula mediante la fosforilación de diferentes residuos de serina en los sitios de dominio regulador. La biosíntesis de catecolaminas comienza con la tirosina dietética , que es hidroxilada por la tirosina hidroxilasa y se plantea la hipótesis de que la AMPT compite con la tirosina en el sitio de unión de la tirosina, lo que provoca la inhibición de la tirosina hidroxilasa.
Se ha utilizado en el tratamiento del feocromocitoma . Se ha demostrado que inhibe la producción de melanina.
Farmacología
Efecto sobre la biosíntesis de catecolaminas
AMPT inhibe la biosíntesis de catecolaminas en el primer paso: la hidroxilación de tirosina. La reducción de las catecolaminas y sus metabolitos (normetanefrina, metanefrina y ácido 4-hidroxi-3-metoximandélico) se debe a la inhibición de la tirosina usando AMPT. Las dosis de AMPT de 600 a 4,000 mg por día causan una reducción del 20 al 79 por ciento en las catecolaminas totales en pacientes con feocromocitoma. El aumento de la dosis aumenta la magnitud de la inhibición de la síntesis de catecolaminas. Este efecto inhibidor creciente se observa en dosis de hasta 1500 mg por día; a dosis más altas, el efecto inhibidor de AMPT disminuye. El efecto máximo del AMPT administrado por vía oral se produce de 48 a 72 horas después de la administración del fármaco. Los niveles de producción de catecolaminas vuelven a la normalidad 72 a 96 horas después de que cesa la administración del fármaco. Se ha descubierto que dosis tan bajas como 300 mg por día tienen un efecto sobre la producción de catecolaminas, que puede medirse mediante análisis de excreción urinaria y análisis de líquido cefalorraquídeo. El AMPT tiene éxito en inhibir la producción de catecolaminas en humanos, ya sea que la tasa de síntesis sea alta, como en el feocromocitoma, o normal, como en pacientes con hipertensión.
Efecto sobre la presión arterial
Los pacientes con feocromocitoma mostraron una caída en la presión arterial cuando tomaron AMPT. AMPT no tuvo ningún efecto en pacientes con hipertensión (presión arterial alta).
Farmacocinética
Absorción El cuerpo metaboliza mínimamente el AMPT y se absorbe bien después de la ingestión oral, lo que aumenta su biodisponibilidad. Los estudios de dosis única han demostrado que una dosis de 1000 mg da como resultado niveles de AMPT en el plasma de 12-14 µg / ml después de 1 a 3 horas de ingestión. Los estudios de dosis de mantenimiento han demostrado que la absorción de AMPT es en general la misma en todas las personas que toman dosis en el rango de 300 a 4000 mg por día.
Media vida
La vida media de AMPT en pacientes normales es de 3,4 a 3,7 horas. En los adictos a las anfetaminas, la vida media es de 7,2 horas.
Eliminación
Se encontraron pequeñas cantidades de metabolitos (alfa-metildopa y alfa-metildopamina) después de la administración de dosis únicas y dosis de mantenimiento de AMPT. Se encontraron pequeñas cantidades de metiltiramina y alfa-metilnoradrenalina en pacientes sometidos a terapia con AMPT. El análisis de orina también recuperó del 45 al 88 por ciento de AMPT sin cambios después de la ingestión del fármaco. Del total de AMPT excretado, del 50 al 60 por ciento apareció en la orina dentro de las primeras 8 horas y del 80 al 90 por ciento apareció dentro de las 24 horas posteriores a la administración oral.
Uso medico
Feocromocitoma
El feocromocitoma es un tumor neuroendocrino poco común que produce la liberación de demasiada epinefrina y noradrenalina, hormonas que controlan la frecuencia cardíaca, el metabolismo y la presión arterial. El AMPT se utilizó en la década de 1960 para el control farmacológico preoperatorio de la sobreexpresión de catecolaminas que causa hipertensión y otras anomalías arteriales y cardíacas. El uso de AMPT para tratar el feocromocitoma antes de la cirugía se suspendió debido a sus extensos efectos secundarios.
Interacciones con la drogas
Psicosis : la fosforilación de la tirosina hidroxilasa en Ser31 o Ser40 puede aumentar la biosíntesis de dopamina; por tanto, un aumento de pSer31 o pSer40 eleva la síntesis de dopamina en las neuronas DA. El exceso de dopamina en las vías mesolímbicas del cerebro produce síntomas psicóticos. Los medicamentos antipsicóticos bloquean los receptores de dopamina D2 en el caudado y el putamen, así como en las áreas objetivo límbicas, también pueden bloquear o bloquear parcialmente la serotonina. La terapia con AMPT podría resultar más específica para la dopamina y, por lo tanto, eliminar algunos de los efectos secundarios negativos de los fármacos antipsicóticos.
Cocaína y metanfetaminas : el transportador de dopamina (DAT) es el principal sitio de acción de la cocaína. La cocaína inhibe la función DAT y el transporte vesicular de dopamina (VMAT). La administración de cocaína aumenta de forma abrupta y reversible tanto la Vmax de la captación de dopamina como la Bmax de la unión del ligando del transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT-2) (dihidrotetrabenazina). El agotamiento de la dopamina resultante de la administración de AMPT tuvo efectos neurofarmacológicos similares a los de la cocaína. La administración de metanfetamina, un agente liberador de dopamina, disminuyó rápidamente la captación vesicular. Se estableció una relación entre la concentración de dopamina citoplásmica y la actividad VMAT utilizando cocaína, metanfetaminas y AMPT. Aunque no se comprende bien, esta relación permite que la propiedad inhibidora de AMPT, que bloquea la tirosina hidroxilasa, aumente el transporte de dopamina por el transportador de vesícula monoamina-2. Esto conduce a una reducción en la reserva de dopamina recién sintetizada a partir de la tirosina repuesta. El efecto de AMPT sobre la concentración y el transporte de dopamina es reversible y de corta duración. Si se administra metanfetamina mientras la dopamina citoplasmática se agota a aproximadamente el 50% de los niveles de control, se evitan sus efectos neurotóxicos (Thomas et al., 2008). La recuperación de la dopamina a niveles normales después de la administración de AMPT toma alrededor de 2 a 7 días, y esta reposición de dopamina no cambia con la metanfetamina. Por estas razones, AMPT parece ser un mejor fármaco de tratamiento en adictos a la metanfetamina que la reserpina, que también se está investigando como un posible fármaco de tratamiento con metanfetamina. La reserpina causa una pérdida casi total de dopamina del cuerpo estriado al interrumpir el almacenamiento de vesículas. La repleción de dopamina después de la administración de reserpina es más lenta que la AMPT. Además, la administración de reserpina cuando la dopamina se agota al máximo produce efectos neurotóxicos, lo que no ocurre con el tratamiento con AMPT. El papel de AMPT en la adicción también se ha estudiado a través de cambios en la unión de la dopamina a los receptores D2 y D3 en el cuerpo estriado (caudado, putamen y estriado ventral) después de la administración de AMPT. Los resultados revelaron que los sujetos dependientes de la cocaína mostraron niveles más bajos de dopamina endógena en comparación con los sujetos sanos después de la administración de AMPT. Se encontraron efectos positivos similares en el papel de AMPT en sujetos adictos a la metanfetamina.
Distonía y discinesia : la aparición de distonías y discinesias parece derivar de la regulación inconsistente de la dopamina en las vías de la dopamina. La capacidad de AMPT para reducir la dopamina en el SNC lo convierte en un objetivo prometedor para el tratamiento de trastornos relacionados con la dopamina.
Efectos secundarios
La administración de AMPT en sujetos sanos ha demostrado causar un aumento de la somnolencia, disminución de la calma, aumento de la tensión y la ira y una tendencia a un aumento de la depresión. La sedación también se informó como un efecto secundario de la ingestión de AMPT. Sin embargo, no se observó sedación en dosis de AMPT de menos de 2 g por día. Los pacientes han informado de insomnio como síntoma de abstinencia después de la exposición a AMPT. Cuando se administra L-dopa después de la administración de AMPT, los efectos de AMPT se invierten. Estos hallazgos sugieren que el efecto de AMPT sobre el estado de alerta y la ansiedad es específico de las catecolaminas y respalda además que las catecolaminas están involucradas en la regulación de los estados normales de excitación y síntomas patológicos de ansiedad. Los pacientes han informado temblores de manos, piernas y tronco, así como tensión de la mandíbula después de la terapia con medicamentos AMPT. Estos efectos secundarios parecidos al Parkinson están respaldados por la falta de dopamina en el cerebro, como ocurre en los pacientes con Parkinson. Los pacientes con síndrome de Tourette tratados con AMPT desarrollaron acinesia, acatisia y crisis oculógira. Lo más grave de todo es que los pacientes desarrollaron cristaluria (cristales en la orina) después de someterse a tratamientos con fármacos AMPT.
La administración prolongada puede tener un impacto sobre el ritmo circadiano .
Mecanismo
Como inhibidor competitivo de la tirosina hidroxilasa , previene la conversión de tirosina en L-DOPA , el precursor de la dopamina . Esto da como resultado una disminución de los niveles sistemáticos de catecolaminas ( dopamina , epinefrina y norepinefrina ).
