Inhibidor de tirosina quinasa - Tyrosine kinase inhibitor
Un inhibidor de la tirosina quinasa ( TKI ) es un fármaco farmacéutico que inhibe las tirosina quinasas . Las tirosina quinasas son enzimas responsables de la activación de muchas proteínas mediante cascadas de transducción de señales . Las proteínas se activan agregando un grupo fosfato a la proteína ( fosforilación ), un paso que inhiben los TKI. Los inhibidores de la tirosina quinasa se utilizan normalmente como medicamentos contra el cáncer. Por ejemplo, han mejorado sustancialmente los resultados en la leucemia mielógena crónica . También se han utilizado para tratar otras enfermedades, como la fibrosis pulmonar idiopática .
También se denominan tirfostinas , el nombre corto de " inhibidor de la fosforilación de tirosina ", originalmente acuñado en una publicación de 1988, que fue la primera descripción de compuestos que inhiben la actividad catalítica del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
El estudio de 1988 fue la primera demostración de una búsqueda y descubrimiento sistemáticos de inhibidores de la fosforilación de tirosina de pequeño peso molecular, que no inhiben las proteínas quinasas que fosforilan residuos de serina o treonina y pueden discriminar entre los dominios de quinasa del EGFR y el de la receptor de insulina . Se demostró además que, a pesar de la conservación de los dominios de tirosina-quinasa, se pueden diseñar y sintetizar tirfostinas que discriminen incluso entre proteínas tirosina quinasas estrechamente relacionadas como EGFR y su pariente cercano HER2 .
Desarrollo de drogas
Los creadores de estos compuestos han generado numerosos inhibidores de la tirosina quinasa dirigidos a diversas tirosina quinasas y se ha demostrado que son agentes antitumorales y antileucémicos eficaces . Sobre la base de este trabajo, el imatinib se desarrolló contra la leucemia mielógena crónica (LMC) y, posteriormente, el gefitinib y el erlotinib dirigidos al receptor de EGF. Dasatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa Src que es eficaz como senolítico y como tratamiento para la LMC.
Sunitinib , un inhibidor de los receptores de FGF , PDGF y VEGF también se basa en estudios preliminares sobre TKI dirigidos a los receptores de VEGF .
Adavosertib es un inhibidor de la quinasa Wee1 que se encuentra en numerosos ensayos clínicos para el tratamiento de tumores sólidos refractarios. Sin embargo, han surgido toxicidades como mielosupresión , diarrea y taquiarritmia supraventricular al intentar determinar la toxicidad y eficacia del fármaco.
El lapatinib , aprobado por la FDA para el tratamiento junto con quimioterapia o terapia hormonal, también se encuentra actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de cánceres de mama que sobreexpresan HER2, ya que se sugiere que la terapia intermitente de dosis alta podría tener una mejor eficacia con una toxicidad manejable que la dosis continua estándar. . Un ensayo clínico de fase I encontró respuestas y respuestas dramáticas a esta línea de tratamiento, siendo la diarrea la toxicidad más común.
Mecanismos
Los inhibidores de la tirosina quinasa operan mediante cuatro mecanismos diferentes: pueden competir con el trifosfato de adenosina (ATP), la entidad fosforilante, el sustrato o ambos, o pueden actuar de forma alostérica , es decir, unirse a un sitio fuera del sitio activo, afectando su actividad mediante un cambio conformacional. . Recientemente, se ha demostrado que los inhibidores de la tirosina quinasa privan a las tirosina quinasas del acceso al sistema de chaperona molecular Cdc37 - Hsp90 del que dependen para su estabilidad celular, lo que lleva a su ubicuilación y degradación. La terapia de transducción de señales también se puede usar para enfermedades proliferativas no cancerosas y para afecciones inflamatorias. Un ejemplo es nintedanib para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática .