El componente de ARN de la telomerasa , también conocido como TR , TER o TERC , es un ARNc que se encuentra en los eucariotas y que es un componente de la telomerasa , la enzima utilizada para extender los telómeros . TERC sirve como plantilla para la replicación de los telómeros ( transcripción inversa ) por la telomerasa. Los ARN de telomerasa difieren mucho en secuencia y estructura entre vertebrados, ciliados y levaduras, pero comparten una estructura de pseudonudo 5 ' cercana a la secuencia plantilla. Los ARN de telomerasa de vertebrados tienen un dominio de tipo snoARN de 3 ' H / ACA .
TERC es un ARN no codificante largo (lncRNA) que varía en longitud desde ~ 150 nnt en ciliados hasta 400-600 nnt en vertebrados y 1300 nnt en levadura (Alnafakh). El TERC humano maduro (hTR) tiene una longitud de 451 nt. TERC tiene características estructurales secundarias extensas sobre 4 dominios conservados principales. El dominio central, el dominio más grande en el extremo 5 'de TERC, contiene la secuencia de la plantilla del telómero CUAAC . Su estructura secundaria consta de un gran bucle que contiene la secuencia de plantilla, una hélice P1 de bucle de cierre, y una P2 / P3 pseudoknot . El dominio central y el dominio conservado CR4 / CR5 se asocian con TERT y son los únicos dominios de TERC necesarios para la actividad catalítica in vitro de la telomerasa. El extremo 3 'de TERC consiste en un dominio H / ACA conservado, una estructura de 2 horquillas conectada por una bisagra de una sola hebra y bordeada en el extremo 3' por una secuencia de ACA de una hebra. El dominio H / ACA se une a Dyskerin , GAR1 , NOP10, NHP2 , para formar un complejo H / ACA RNP . El dominio CR7 conservado también se localiza en el extremo 3 'de TERC, y contiene una caja 3nt CAB ( localización del cuerpo de Cajal ) que se une a TCAB1.
Ilustración: hTR y proteínas asociadas del complejo de telomerasa
Función
La telomerasa es una ribonucleoproteína polimerasa que mantiene los extremos de los telómeros mediante la adición de la repetición de telómeros TTAGGG. Esta repetición varía entre eucariotas (consulte la tabla en el artículo sobre telómeros para obtener una lista completa). La enzima consta de un componente proteico ( TERT ) con actividad de transcriptasa inversa y un componente de ARN, codificado por este gen, que sirve como molde para la repetición de los telómeros. CCCUAA que se encuentra cerca de la posición 50 de la secuencia TERC de vertebrados actúa como molde. La expresión de la telomerasa juega un papel en la senescencia celular , ya que normalmente se reprime en las células somáticas posnatales , lo que resulta en un acortamiento progresivo de los telómeros. La desregulación de la expresión de la telomerasa en las células somáticas puede estar involucrada en la oncogénesis . Los estudios en ratones sugieren que la telomerasa también participa en la reparación cromosómica , ya que de novo la síntesis de telómeros repeticiones puede ocurrir a roturas de la doble hebra . Los homólogos de TERC también se pueden encontrar en los virus del herpes Gallid .
El dominio central de TERC contiene la plantilla de ARN a partir de la cual TERT sintetiza las repeticiones teloméricas de TTAGGG. A diferencia de otras RNP, en la telomerasa , la proteína TERT es catalítica mientras que el lncRNA TERC es estructural, en lugar de actuar como ribozima . La región central de TERC y TERT son suficientes para reconstituir la actividad de la telomerasa catalítica in vitro. El dominio H / ACA de TERC recluta el complejo Dyskerin ( DKC1 , GAR1 , NOP10, NHP2 ), que estabiliza TERC, aumentando la formación del complejo de telomerasa y la actividad catalítica general. El dominio CR7 se une a TCAB1, que localiza la telomerasa en los cuerpos de cajal , lo que aumenta aún más la actividad catalítica de la telomerasa. TERC se expresa de forma ubicua, incluso en células que carecen de actividad de telomerasa y expresión de TERT. Como resultado, se han propuesto varios roles funcionales de TERC independientes de TERT. 14 genes que contienen un motivo de unión a TERC están regulados transcripcionalmente directamente por TERC a través del aumento de expresión mediado por la formación de triplex de ARN-ADN. La regulación positiva mediada por TERC de Lin37, Trpg1l, tyrobp , Usp16 estimula la vía NF-κB , lo que da como resultado una mayor expresión y secreción de citocinas inflamatorias .
Biosíntesis
A diferencia de la mayoría de los lncRNA que se ensamblan a partir de intrones por el espliceosoma , la hTR se transcribe directamente desde un sitio promotor dedicado ubicado en el locus genómico 3q26.2 por la RNA polimerasa II . La hTR madura tiene una longitud de 451 nt, pero aproximadamente 1/3 de las transcripciones de hTR celular en estado estacionario tienen ~ 10 nt de colas 3 'codificadas genómicamente. La mayoría de esas especies de hTR extendidas tienen una extensión adicional de oligo-A 3 '. Procesamiento de inmaduros 3 'de cola hTR para madurar 451nt hTR se puede lograr por directo 3'-5' exoribonucleolytic degradación o por una vía indirecta de oligoadenylation por PAPD5, la eliminación de 3' oligo-A de la cola por el RNA 3'-5' exonucleasa PARN , y posterior degradación exoribonucleolítica 3'-5 '. Las transcripciones de hTR extendidas también son degradadas por el exosoma de ARN .
Los extremos 5 'de las transcripciones de hTR también se procesan adicionalmente. TGS-1 hipermetilación la tapa 5 'methylguanosine a una tapa N2,2,7 trimethylguanosine (TMG), que inhibe hTR maduración. La unión del complejo Dyskerin a los dominios H / ACA transcritos de hTR durante la transcripción promueve la terminación de la transcripción. El control de las velocidades relativas de estas diversas vías competitivas que activan o inhiben la maduración de hTR es un elemento crucial de la regulación de la actividad global de la telomerasa.
Se ha implicado a TERC como protector en la osteoporosis , y su expresión aumentada detiene la tasa de osteogénesis . Debido a su sobreexpresión en una variedad de fenotipos de cáncer, TERC se ha investigado como un posible biomarcador de cáncer . Se descubrió que es un biomarcador eficaz del carcinoma de células escamosas de pulmón (LUSC).
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