Ro15-4513 - Ro15-4513
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| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CHEMBL | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 15 H 14 N 6 O 3 |
| Masa molar | 326,316 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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  (¿qué es esto?) (verificar)
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Ro15-4513 ( IUPAC : Etil-8-azido-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo-1,4-benzodiazepina-3-carboxilato) es un agonista inverso parcial débil de la clase de las benzodiazepinas de medicamentos, desarrollado por Hoffmann-La Roche en la década de 1980. Actúa como agonista inverso (que actúa de forma similar como antagonista competitivo ) y, por tanto, puede ser un antídoto para el deterioro agudo causado por alcoholes , incluidos etanol , isopropanol , alcohol terc-butílico , alcohol terc-amílico , 3- metil-3-pentanol , metilpentinol y etclorvinol .
Ro15-4513 está relacionado estructuralmente con el antídoto de benzodiazepina flumazenil .
Usos
Desarrollo original como antídoto del alcohol.
El principal interés en Ro15-4513 fue como antídoto contra el alcohol . El flumazenil bloquea eficazmente los efectos de los agonistas de las benzodiazepinas como el alprazolam y el diazepam, por lo que se utiliza para tratar las sobredosis de estos fármacos, pero es ineficaz para bloquear las acciones del alcohol. Ro15-4513 fue algo menos eficaz que el flumazenil para bloquear los efectos de las benzodiazepinas, pero bloqueó selectivamente los efectos del etanol . Esto significó que, en contraste con el flumazenil, que es ineficaz para tratar las sobredosis de alcohol, el Ro15-4513 mostró potencial como un antídoto de alcohol útil. Se cree que Ro15-4513 antagoniza los efectos del etanol porque el grupo azido en la posición 8 del anillo de benceno bloquea el sitio de unión del etanol en el subtipo α5β3δ del receptor GABA A ; el flumazenil, que tiene flúor en esta posición, no bloquea este sitio de unión y, por lo tanto, no contrarresta los efectos del etanol.
Desafortunadamente, el Ro15-4513 tenía varias desventajas que lo hacían inadecuado para el desarrollo y la comercialización. Su semivida bastante corta significa que tendrían que administrarse varias dosis repetidas durante un período prolongado, ya que si solo se usara una dosis, desaparecería antes de que el alcohol se metabolizara y el paciente recaería (similar a los problemas con la renarcotización). visto cuando se tratan sobredosis de opioides de acción prolongada como la metadona con antagonistas de acción corta como la naloxona ). También debido a sus efectos antagonistas de GABA, Ro15-4513 causa efectos secundarios graves que incluyen ansiedad y, a dosis más altas, convulsiones , que requerirían un control cuidadoso de la dosificación y causarían complicaciones en el uso clínico. Otro problema es que los efectos del alcohol no están mediados exclusivamente por los receptores GABA; en dosis más altas, el alcohol también se une a varios otros objetivos, por lo que, si bien el Ro15-4513 es un antídoto eficaz contra los niveles moderados de intoxicación por alcohol, podría ser ineficaz para tratar las sobredosis potencialmente mortales.
Además, Roche estaba preocupada por las implicaciones legales de introducir un antídoto contra el alcohol, ya que Ro15-4513 bloquea los efectos del etanol pero no lo elimina del torrente sanguíneo, lo que podría generar problemas potenciales, ya que los efectos del alcohol solo se enmascararían. temporalmente. Como resultado, los pacientes podrían, por ejemplo, sentir que están sobrios y darse de alta del hospital una vez que la droga hizo efecto, luego volver a emborracharse una vez que desapareció, posiblemente chocando su automóvil o teniendo otros accidentes que podrían tener consecuencias legales para Roche.
Sin embargo, el descubrimiento de Ro15-4513 ha sido importante para dilucidar el mecanismo de acción del etanol cuando se usa como droga recreativa, y este compuesto ahora podría usarse como plantilla para diseñar un antídoto más eficaz y duradero para el etanol, o alternativamente, para desarrollar un fármaco agonista selectivo que pudiera replicar los efectos deseados del alcohol, pero con menos efectos secundarios.
Uso actual en imágenes de PET
El etiquetado de Ro15-4513 con carbono-11 conduce a la posibilidad de su uso en imágenes de PET del cerebro. La especificidad del compuesto para un pequeño número de subtipos de receptores GABA conduce a la generación, con modelos precisos, de imágenes detalladas con estructuras límbicas y corticales bien definidas . Estas imágenes pueden ser útiles para analizar cuantitativamente condiciones como la adicción, que se sabe que están, al menos en parte, asociadas con el sistema GABAérgico. Las imágenes producidas son similares a las del flumazenil marcado, aunque la distribución varía especialmente en regiones como el lóbulo occipital , el cerebelo y los ganglios basales , ya que no marca de forma selectiva el subtipo GABRA1 .