Proteínas de unión a penicilina - Penicillin-binding proteins

Proteína de unión a penicilina, dominio de dimerización
Identificadores
Símbolo	PBP_dimer
Pfam	PF03717
InterPro	IPR005311
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam	estructuras / ECOD
PDB	RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsum	resumen de estructura
PDB	PDB : 1k25 PDB : 1mwr PDB : 1mws PDB : 1mwt PDB : 1mwu PDB : 1pmd PDB : 1pyy PDB : 1qme PDB : 1qmf PDB : 1rp5

Estructuras proteicas disponibles:
Pfam	estructuras / ECOD
PDB	RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsum	resumen de estructura

Proteína de unión a penicilina, transpeptidasa
Identificadores
Símbolo	PCN-bd_Tpept
Pfam	PF00905
InterPro	IPR001460
Superfamilia OPM	195
Proteína OPM	5hlb
Membranome	541
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam	estructuras / ECOD
PDB	RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsum	resumen de estructura

Representación de cinta de la estructura atómica de la proteína de unión a penicilina 3 de Pseudomonas aeruginosa (PDB 3OC2) , imagen creada con PyMol .

Las PBP normalmente catalizan la reticulación de la pared celular bacteriana, pero pueden ser inhibidas permanentemente por penicilina y otros antibióticos β-lactámicos. (NAM = ácido N-acetilmurámico; NAG = N-acetilglucosamina)

Las proteínas de unión a penicilina ( PBP ) son un grupo de proteínas que se caracterizan por su afinidad y unión a penicilina . Son un componente normal de muchas bacterias ; el nombre simplemente refleja la forma en que se descubrió la proteína. Todos los antibióticos β-lactámicos (excepto la tabtoxinina-β-lactámicos , que inhibe la glutamina sintetasa ) se unen a las PBP, que son esenciales para la síntesis de la pared celular bacteriana . Las PBP son miembros de un subgrupo de enzimas llamadas transpeptidasas . Específicamente, las PBP son DD-transpeptidasas .

Diversidad

Hay una gran cantidad de PBP, generalmente varias en cada organismo, y se encuentran tanto como proteínas unidas a la membrana como citoplasmáticas. Por ejemplo, Spratt (1977) informa que se detectan de forma rutinaria seis PBP diferentes en todas las cepas de E. coli cuyo peso molecular oscila entre 40.000 y 91.000. Las diferentes PBP se presentan en diferentes cantidades por célula y tienen afinidades variadas por la penicilina. Los PBP generalmente se clasifican en categorías de alto peso molecular (HMW) y bajo peso molecular (LMW). Las proteínas que han evolucionado a partir de PBP se encuentran en muchos organismos superiores e incluyen la proteína LACTB de mamíferos .

Función

Las PBP están todas involucradas en las etapas finales de la síntesis de peptidoglicano , que es el componente principal de las paredes celulares bacterianas. La síntesis de la pared celular bacteriana es esencial para el crecimiento, la división celular (por lo tanto, la reproducción) y el mantenimiento de la estructura celular en las bacterias. La inhibición de las PBP conduce a defectos en la estructura de la pared celular e irregularidades en la forma celular, por ejemplo , filamentación , formas pseudomulticelulares, lesiones que conducen a la formación de esferoplasto y, finalmente, muerte y lisis celular .

Se ha demostrado que las PBP catalizan una serie de reacciones implicadas en el proceso de síntesis de peptidoglicano reticulado a partir de intermediarios lipídicos y median en la eliminación de D - alanina del precursor de peptidoglicano. Se ha demostrado que las enzimas purificadas catalizan las siguientes reacciones: D- alanina carboxipeptidasa, peptidoglicano transpeptidasa y peptidoglicano endopeptidasa. En todas las bacterias que se han estudiado, se ha demostrado que las enzimas catalizan más de una de las reacciones anteriores. La enzima tiene un dominio N-terminal de transglicosilasa insensible a penicilina (involucrado en la formación de hebras lineales de glicano) y un dominio C-terminal de transpeptidasa sensible a penicilina (involucrado en la reticulación de las subunidades peptídicas) y la serina en el sitio activo es conservado en todos los miembros de la familia PBP.

Algunas PBP de bajo peso molecular se asocian con el citoesqueleto de MreB y siguen su rotación alrededor de la célula, insertando petipdoglycan de forma orientada durante el crecimiento celular. Por el contrario, las PBP de alto peso molecular son independientes de MreB y mantienen la integridad de la pared celular detectando y reparando defectos en el peptidoglicano.

Antibióticos

Las PBP se unen a los antibióticos β-lactámicos porque son similares en estructura química a las piezas modulares que forman el peptidoglicano. Cuando se unen a la penicilina, el enlace amida β-lactámico se rompe para formar un enlace covalente con el residuo de serina catalítica en el sitio activo de las PBP. Esta es una reacción irreversible e inactiva la enzima.

Se han realizado muchas investigaciones sobre las PBP debido a su papel en los antibióticos y la resistencia. La síntesis de la pared celular bacteriana y el papel de las PBP en su síntesis es un objetivo muy bueno para los fármacos de toxicidad selectiva porque las vías metabólicas y las enzimas son exclusivas de las bacterias. La resistencia a los antibióticos se ha producido por la sobreproducción de PBP y la formación de PBP que tienen baja afinidad por las penicilinas (entre otros mecanismos, como la producción de lactamasa). Estos experimentos cambian la estructura de PBP al agregar diferentes aminoácidos a la proteína, lo que permite un nuevo descubrimiento de cómo interactúa el fármaco con la proteína. La investigación sobre las PBP ha llevado al descubrimiento de nuevos β-lactámicos semisintéticos, en los que la alteración de las cadenas laterales de la molécula de penicilina original ha aumentado la afinidad de las PBP por la penicilina y, por lo tanto, ha aumentado la eficacia en bacterias con resistencia en desarrollo.

La presencia de la proteína de unión a penicilina 2A (PBP2A) es responsable de la resistencia a los antibióticos que se observa en Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA).

El anillo β-lactámico es una estructura común a todos los antibióticos β-lactámicos.