P-selectina - P-selectin
La P-selectina es una proteína transmembrana de tipo 1 que en los seres humanos está codificada por el gen SELP .
La P-selectina funciona como una molécula de adhesión celular (CAM) en las superficies de las células endoteliales activadas , que recubren la superficie interna de los vasos sanguíneos y las plaquetas activadas . En las células endoteliales inactivadas, se almacena en gránulos llamados cuerpos de Weibel-Palade . En las plaquetas inactivadas, la P-selectina se almacena en gránulos α .
Otros nombres para la P-selectina incluyen CD62P, proteína de membrana granular 140 (GMP-140) y gránulo dependiente de activación plaquetaria a proteína de membrana externa (PADGEM). Se identificó por primera vez en células endoteliales en 1989.
Gen y regulación
P-selectina se encuentra en el cromosoma 1q21-q24, abarca> 50 kb y contiene 17 exones en humanos. La P-selectina se expresa constitutivamente en megacariocitos (el precursor de las plaquetas) y células endoteliales. La expresión de P-selectina es inducida por dos mecanismos distintos. Primero, la P-selectina es sintetizada por megacariocitos y células endoteliales, donde se clasifica en las membranas de los gránulos secretores. Cuando los megacariocitos y las células endoteliales son activados por agonistas como la trombina , la P-selectina se transloca rápidamente a la membrana plasmática desde los gránulos . En segundo lugar, los mediadores inflamatorios como el factor de necrosis tumoral-a (TNF-a), el LPS y la interleucina-4 (IL-4) inducen niveles elevados de ARNm y proteína de P-selectina. Aunque TNF-a y LPS aumentan los niveles de ARNm y proteína en modelos murinos, no parecen afectar al ARNm en células endoteliales humanas, mientras que IL-4 aumenta la transcripción de P-selectina en ambas especies. La síntesis elevada de P-selectina puede desempeñar un papel importante en el suministro de proteínas a la superficie celular. En pacientes con accidente cerebrovascular isquémico, se informó que la concentración plasmática de P-selectina estaba altamente correlacionada con la actividad del inhibidor 1 del activador del plasminógeno y la actividad del activador del plasminógeno tisular.
Estructura
La P-selectina se encuentra en células endoteliales y plaquetas donde se almacena en cuerpos de Weibel-Palade y α-gránulos , respectivamente. En respuesta a citocinas inflamatorias como IL-4 e IL-13 , la P-selectina se transloca a la membrana plasmática en las células endoteliales . La región extracelular de la P-selectina se compone de tres dominios diferentes como otros tipos de selectina; un dominio similar a lectina de tipo C en el extremo N-terminal , un dominio similar a EGF y dominios similares a proteínas de unión al complemento (igual que las proteínas reguladoras del complemento: CRP) que tienen repeticiones de consenso cortas (~ 60 aminoácidos). El número de repeticiones de CRP es la característica principal que diferencia el tipo de selectina en la región extracelular. En humanos, la P-selectina tiene nueve repeticiones, mientras que la E-selectina contiene seis y la L-selectina solo tiene dos. La P-selectina está anclada en la región transmembrana seguida de una región de cola citoplásmica corta .
Ligando
El ligando principal de la P-selectina es el ligando 1 de la glicoproteína de la P-selectina ( PSGL-1 ) que se expresa en casi todos los leucocitos, aunque la P-selectina también se une al heparán sulfato y a los fucoidanos . El PSGL-1 está situado en varias células hematopoyéticas , como neutrófilos , eosinófilos , linfocitos y monocitos , en las que interviene en la unión y adhesión de estas células. Sin embargo, PSGL-1 no es específico para la P-selectina, ya que también puede funcionar como ligando tanto para la E como para la L-selectina.
Función
La P-selectina juega un papel esencial en el reclutamiento inicial de leucocitos ( glóbulos blancos ) al sitio de la lesión durante la inflamación . Cuando las células endoteliales son activadas por moléculas como la histamina o la trombina durante la inflamación, la P-selectina se mueve desde una ubicación celular interna a la superficie de la célula endotelial.
La trombina es un desencadenante que puede estimular la liberación de P-selectina en las células endoteliales y estudios recientes sugieren una vía adicional independiente de Ca 2+ involucrada en la liberación de P-selectina.
Los ligandos para P-selectina en eosinófilos y neutrófilos son estructuras similares sialiladas, sensibles a proteasas , endo-beta-galactosidasa resistentes, claramente diferentes de las reportadas para E-selectina, y sugieren roles dispares para P-selectina y E-selectina durante el reclutamiento durante las respuestas inflamatorias.
La P-selectina también es muy importante en el reclutamiento y agregación de plaquetas en áreas de lesión vascular. En una plaqueta inactiva, la P-selectina se encuentra en la pared interna de los gránulos α. La activación plaquetaria (a través de agonistas como trombina, colágeno tipo II y ADP) da como resultado un "volteo de la membrana" donde las plaquetas liberan gránulos α y densos y las paredes internas de los gránulos quedan expuestas en el exterior de la célula. La P-selectina promueve la agregación plaquetaria a través de la unión plaquetas-fibrina y plaquetas-plaquetas.
La P-selectina se adhiere al citoesqueleto de actina a través de proteínas de anclaje que aún están mal caracterizadas.
Papel en el cáncer
La P-selectina tiene un papel funcional en la metástasis tumoral similar a la E-selectina . La P-selectina se expresa en la superficie tanto de las células endoteliales estimuladas como de las plaquetas activadas , y ayuda a las células cancerosas a invadir el torrente sanguíneo para producir metástasis y proporciona múltiples factores de crecimiento locales, respectivamente. Además, las plaquetas facilitan la metástasis tumoral al formar complejos con células tumorales y leucocitos en la vasculatura, evitando así el reconocimiento por macrófagos. Se cree que esto contribuye a la siembra de microemboli tumorales en órganos distantes. Los experimentos con ratones in vivo han demostrado que una reducción de las plaquetas circulantes podría reducir la metástasis del cáncer.
El oligosacárido Lewis x sialilado (sLe (x)) se expresa en la superficie de las células tumorales y puede ser reconocido por E-selectina y P-selectina, desempeñando un papel clave en la metástasis del tumor. Sin embargo, en la línea celular de cáncer de mama 4T1 , la reactividad de E-selectina es dependiente de sLe (x) mientras que la reactividad de P-selectina es independiente de sLe (x), lo que sugiere que la unión de P-selectina es independiente de Ca 2+ y dependiente de sulfatación . Uno de los ligandos sulfatados es el condroitín sulfato , un tipo de glicosaminoglicano (GAG). Su actividad en la metástasis tumoral se ha probado mediante la adición de heparina que funciona para bloquear la metástasis tumoral. Además de los GAG, la mucina es de interés en la metástasis tumoral mediada por P-selectina. La eliminación selectiva de mucina da como resultado una interacción reducida entre la P-selectina y las plaquetas in vivo e in vitro.
Se sabe desde hace mucho tiempo que la heparina representa una actividad antiheparanasa que evita que una endoglicosidasa degrade el sulfato de heparina, uno de los glicosaminoglicanos, e inhibe eficazmente la P-selectina. A pesar del efecto sorprendente de la heparina sobre la progresión del tumor mostrado en varios ensayos clínicos, el uso de heparina como agente anticanceroso es limitado debido a su riesgo, que podría inducir complicaciones hemorrágicas adversas. Dadas esas razones, ahora está surgiendo el desarrollo de nuevos compuestos que se dirigen a la P-selectina para la terapia del cáncer. Entre ellos, la actividad inhibidora de los dímeros unidos a CC de tri manosa sulfatada semisintética (STMC) a la selectina P se demostró mediante la atenuación de la metástasis tumoral en un modelo animal in vivo, lo que indica que la inhibición de la interacción entre la célula tumoral y la célula endotelial es significativa para el bloqueo. diseminación tumoral.
Como objetivo de las drogas
Crizanlizumab es un anticuerpo monoclonal contra la P-selectina. que ahora ha sido aprobado por Novartis el 15 de noviembre de 2019 para la indicación de crisis vasooclusiva en pacientes con anemia falciforme.
Ver también
Referencias
Otras lecturas
- Bajorath J, Stenkamp R, Aruffo A (1994). "Construcción de modelos de proteínas basados en el conocimiento: conceptos y ejemplos" . Protein Sci . 2 (11): 1798–810. doi : 10.1002 / pro.5560021103 . PMC 2142283 . PMID 7505680 .
- Varki NM, Varki A (2002). "Inhibición de la heparina de interacciones mediadas por selectina durante la fase hematógena de la metástasis del carcinoma: fundamento de los estudios clínicos en seres humanos" . Semin. Trombo. Hemost . 28 (1): 53–66. doi : 10.1055 / s-2002-20564 . PMID 11885026 . S2CID 3222756 .
- Furie B, Furie BC (2004). "Papel de la P-selectina plaquetaria y la micropartícula PSGL-1 en la formación de trombos". Tendencias en Medicina Molecular . 10 (4): 171–8. doi : 10.1016 / j.molmed.2004.02.008 . PMID 15059608 .
- Cambien B, Wagner DD (2004). "Un nuevo papel en la hemostasia para el receptor de adhesión P-selectina". Tendencias en Medicina Molecular . 10 (4): 179–86. doi : 10.1016 / j.molmed.2004.02.007 . PMID 15059609 .
- Chen M, Geng JG (2006). "P-selectina media la adhesión de leucocitos, plaquetas y células cancerosas en inflamación, trombosis y crecimiento y metástasis del cáncer". Arco. Immunol. El r. Exp. (Warsz.) . 54 (2): 75–84. doi : 10.1007 / s00005-006-0010-6 . PMID 16648968 . S2CID 33274938 .
enlaces externos
- P-Selectin en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P16109 (P-selectina humana) en el PDBe-KB .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q01102 (Mouse P-selectin) en el PDBe-KB .