IDH1 - IDH1
La isocitrato deshidrogenasa 1 (NADP +) soluble es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen IDH1 en el cromosoma 2 . Las isocitrato deshidrogenasas catalizan la descarboxilación oxidativa de isocitrato a 2-oxoglutarato . Estas enzimas pertenecen a dos subclases distintas, una de las cuales usa NAD + como aceptor de electrones y la otra NADP + . Se han informado cinco isocitrato deshidrogenasas: tres isocitrato deshidrogenasas dependientes de NAD + , que se localizan en la matriz mitocondrial, y dos isocitrato deshidrogenasas dependientes de NADP + , una de las cuales es mitocondrial y la otra predominantemente citosólica. Cada isoenzima dependiente de NADP + es un homodímero. La proteína codificada por este gen es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP + que se encuentra en el citoplasma y los peroxisomas . Contiene la secuencia de señal de dirección peroxisomal de PTS-1 . La presencia de esta enzima en peroxisomas sugiere roles en la regeneración de NADPH para reducciones intraperoxisomales, como la conversión de 2,4-dienoil-CoAs en 3-enoil-CoAs, así como en reacciones peroxisomales que consumen 2-oxoglutarato, a saber la alfa- hidroxilación de ácido fitánico . La enzima citoplasmática desempeña un papel importante en la producción citoplásmica de NADPH. Alternativamente, se han encontrado variantes de transcripción empalmadas que codifican la misma proteína para este gen. [proporcionado por RefSeq, septiembre de 2013]
Estructura
IDH1 es una de las tres isoenzimas de isocitrato deshidrogenasa, las otras dos son IDH2 e IDH3, y está codificada por uno de los cinco genes de isocitrato deshidrogenasa, que son IDH1 , IDH2 , IDH3A , IDH3B e IDH3G .
IDH1 forma un homodímero asimétrico en el citoplasma y realiza su función a través de dos sitios activos hidrófilos formados por ambas subunidades proteicas . Cada subunidad o monómero se compone de tres dominios: un dominio grande ( residuos 1-103 y 286-414), un dominio pequeño (residuos 104-136 y 186-285) y un dominio de cierre (residuos 137 a 185). El dominio grande contiene un pliegue de Rossmann , mientras que el dominio pequeño forma una estructura sándwich α / β, y el dominio de cierre se pliega como dos hojas β antiparalelas de doble hebra apiladas . Una hoja β une los dominios grande y pequeño y está flanqueada por dos hendiduras en lados opuestos. La hendidura profunda, también conocida como sitio activo, está formada por los dominios grandes y pequeños de una subunidad y un pequeño dominio de la otra subunidad. Este sitio activo incluye el sitio de unión a NADP y el sitio de unión a iones metálicos de isocitrato. La hendidura superficial, también denominada hendidura posterior, está formada por ambos dominios de una subunidad y participa en los cambios conformacionales de IDH1 homodimérico. Finalmente, los dominios de cierre de ambas subunidades se entrelazan para formar una doble capa de hojas β antiparalelas de cuatro hebras que unen las dos subunidades y los dos sitios activos.
Además, los cambios conformacionales de las subunidades y una estructura conservada en el sitio activo afectan la actividad de la enzima. En su forma abierta e inactiva, la estructura del sitio activo forma un bucle, mientras que una subunidad adopta una conformación abierta asimétrica y la otra adopta una conformación casi abierta. Esta conformación permite que el isocitrato se una al sitio activo, induciendo una conformación cerrada que también activa IDH1. En su forma cerrada e inactiva, la estructura del sitio activo se convierte en una hélice α que puede quelar los iones metálicos. Una forma intermedia semiabierta presenta esta estructura de sitio activo como una hélice α parcialmente desenredada.
También hay una secuencia de dirección peroxisomal de tipo 1 en su C-terminal que dirige la proteína al peroxisoma.
Función
Como isocitrato deshidrogenasa, IDH1 cataliza la descarboxilación oxidativa reversible de isocitrato para producir α-cetoglutarato (α-KG) como parte del ciclo de TCA en el metabolismo de la glucosa. Este paso también permite la reducción concomitante de fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADP +) a fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido (NADPH). Dado que NADPH y α-KG funcionan en los procesos de desintoxicación celular en respuesta al estrés oxidativo , IDH1 también participa indirectamente en la mitigación del daño oxidativo. Además, IDH1 es clave para la β-oxidación de ácidos grasos insaturados en los peroxisomas de las células hepáticas. IDH1 también participa en la regulación de la secreción de insulina inducida por glucosa . En particular, IDH1 es el principal productor de NADPH en la mayoría de los tejidos, especialmente en el cerebro. Dentro de las células, se ha observado que IDH1 se localiza en el citoplasma , peroxisoma y retículo endoplásmico .
En condiciones hipóxicas , IDH1 cataliza la reacción inversa de α-KG al isocitrato, que contribuye a la producción de citrato a través de la glutaminólisis . El isocitrato también se puede convertir en acetil-CoA para el metabolismo de los lípidos .
Mutación
Las mutaciones de IDH1 son heterocigóticas, por lo general implican una sustitución de aminoácidos en el sitio activo de la enzima en el codón 132. La mutación da como resultado una pérdida de la función enzimática normal y la producción anormal de 2-hidroxiglutarato (2-HG) . Se ha considerado que tiene lugar debido a un cambio en el sitio de unión de la enzima. Se ha descubierto que el 2-HG inhibe la función enzimática de muchas dioxigenasas dependientes de alfa-cetoglutarato , incluidas las histonas y las desmetilasas de ADN , lo que provoca cambios generalizados en la metilación de histonas y ADN y potencialmente promueve la tumorigénesis.
Significación clínica
Se ha demostrado que las mutaciones en este gen causan condromatosis metafisaria con aciduria .
Las mutaciones en IDH1 también están implicadas en el cáncer. Originalmente, las mutaciones en IDH1 se detectaron en un análisis genómico integrado del glioblastoma multiforme humano . Desde entonces, ha quedado claro que las mutaciones en IDH1 y su homólogo IDH2 se encuentran entre las mutaciones más frecuentes en los gliomas difusos , incluidos el astrocitoma difuso , el astrocitoma anaplásico , el oligodendroglioma , el oligodendroglioma anaplásico , el oligoastrocitoma , el oligoastrocitoma anaplásico y el glioastrocitoma secundario. Las mutaciones en IDH1 son a menudo el primer golpe en el desarrollo de gliomas difusos, lo que sugiere mutaciones en IDH1 como eventos clave en la formación de estos tumores cerebrales. Los glioblastomas con un gen IDH1 de tipo salvaje tienen una mediana de supervivencia general de sólo un año, mientras que los pacientes con glioblastoma con IDH1 mutado tienen una mediana de supervivencia general de más de dos años. Los tumores de varios tipos de tejidos con mutaciones IDH1 / 2 muestran respuestas mejoradas a la radiación y la quimioterapia. La mutación mejor estudiada en IDH1 es R132H, que se ha demostrado que actúa como supresor de tumores .
Además de estar mutado en gliomas difusos, también se ha demostrado que IDH1 alberga mutaciones en la leucemia mieloide aguda humana.
La mutación IDH1 se considera una alteración impulsora y ocurre temprano durante la tumorigénesis, en específico en glioma y glioblastoma multiforme, su posible uso como un nuevo antígeno específico de tumor para inducir inmunidad antitumoral para el tratamiento del cáncer se ha planteado recientemente. Una vacuna contra el tumor puede estimular el sistema inmunológico del cuerpo, tras la exposición a un antígeno peptídico específico del tumor, mediante la activación o amplificación de una respuesta inmunitaria humoral y citotóxica dirigida a las células cancerosas específicas.
El estudio de Schumacher et al. Se ha demostrado que esta diana atractiva (la mutación en la isocitrato deshidrogenasa 1) desde una perspectiva inmunológica representa un posible neoantígeno específico del tumor con alta uniformidad y penetrancia y podría aprovecharse mediante inmunoterapia mediante vacunación. Por consiguiente, algunos pacientes con gliomas mutados en IDH1 demostraron respuestas de células T CD4 + periféricas espontáneas contra la región IDH1 mutada con anticuerpos productores de células B de generación. La vacunación de ratones transgénicos humanizados con MHC con el péptido IDH1 mutante indujo una respuesta de células T helper 1 de IFN-γ CD4 +, lo que indica un procesamiento endógeno a través de MHC de clase II y la producción de anticuerpos dirigidos al IDH1 mutante. La vacunación tumoral, tanto profiláctica como terapéutica, dio como resultado la supresión del crecimiento de sarcomas que expresan IDH1 trasplantados en ratones humanizados con MHC. Estos datos in vivo muestran una respuesta inmunológica específica y potente en tumores tanto trasplantados como existentes.
Como objetivo de las drogas
Se han estudiado las formas mutadas y normales de IDH1 para la inhibición de fármacos tanto in silico como in vitro, y se están desarrollando algunos fármacos (p . Ej., Ivosidenib ). Ivosidenib fue aprobado por la FDA en julio de 2018 para la leucemia mieloide aguda (LMA) en recaída o refractaria con una mutación IDH1.
Referencias
Otras lecturas
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .
