Canal de HCN - HCN channel
(HCN) canales de nucleótidos cíclicos activado por hiperpolarización son integrales de membrana proteínas que sirven como no selectivos de voltaje de cationes canales en las membranas plasmáticas de corazón y cerebro células. Los canales de HCN a veces se denominan canales de marcapasos porque ayudan a generar actividad rítmica dentro de grupos de células cardíacas y cerebrales. Los canales de HCN están codificados por cuatro genes ( HCN1 , 2 , 3 , 4 ) y se expresan ampliamente en todo el corazón y el sistema nervioso central .
La corriente a través de los canales de HCN, denominada I f o I h , desempeña un papel clave en el control de la ritmicidad cardíaca y neuronal y se denomina corriente de marcapasos o corriente "divertida". La expresión de isoformas individuales en sistemas heterólogos como las células de riñón embrionario humano ( HEK ), las células de ovario de hámster chino ( CHO ) y los ovocitos de Xenopus producen canales homotetraméricos capaces de generar corrientes iónicas con propiedades similares a las de la corriente I f / I h nativa . pero con diferencias cuantitativas en la dependencia del voltaje, cinética de activación / desactivación y sensibilidad al AMP cíclico de nucleótidos (cAMP): los canales de HCN1 tienen un umbral más positivo para la activación, cinéticas de activación más rápidas y una menor sensibilidad a cAMP, mientras que los canales de HCN4 son de puerta lenta y muy sensible al cAMP. HCN2 y HCN3 tienen propiedades intermedias.
Estructura
Los canales activados por hiperpolarización y activados por nucleótidos cíclicos (HCN) pertenecen a la superfamilia de canales K + activados por voltaje (Kv) y canales activados por nucleótidos cíclicos (CNG). Se cree que los canales de HCN constan de cuatro subunidades idénticas o no idénticas que están integradas en la membrana celular para crear un poro conductor de iones. Cada subunidad comprende seis dominios que atraviesan la membrana (S1-6) que incluyen un sensor de voltaje putativo (S4) y una región de poros entre S5 y S6 que lleva la firma del triplete GYG de los canales permeables a K + , y un dominio de unión a nucleótidos cíclicos ( CNBD) en el extremo C-terminal. Las isoformas de HCN están muy conservadas en sus regiones transmembrana centrales y en el dominio de unión de nucleótidos cíclicos (80 a 90% idénticas), pero divergen en sus regiones citoplásmicas amino- y carboxi-terminales.
Los canales de HCN están regulados por moléculas tanto intracelulares como extracelulares, pero lo más importante, por nucleótidos cíclicos (cAMP, cGMP, cCMP). La unión de nucleótidos cíclicos reduce el potencial umbral de los canales de HCN, activándolos así. El cAMP es un agonista primario de HCN2, mientras que cGMP y cCMP también pueden unirse a él. Los tres, sin embargo, son potentes agonistas.
Función cardiaca
HCN4 es la principal isoforma expresada en el nódulo sinoauricular , pero también se han informado niveles bajos de HCN1 y HCN2. La corriente a través de los canales de HCN, denominada corriente de marcapasos ( I f ), juega un papel clave en la generación y modulación de la ritmicidad cardíaca , ya que son responsables de la despolarización espontánea de los potenciales de acción del marcapasos en el corazón. Las isoformas de HCN4 están reguladas por cCMP y cAMP y estas moléculas son agonistas en I f .
Función en el sistema nervioso
Las cuatro subunidades de HCN se expresan en el cerebro. Además de sus roles propuestos en la actividad rítmica u oscilatoria de marcapasos, los canales de HCN pueden controlar la forma en que las neuronas responden a la entrada sináptica. Los estudios iniciales sugieren roles para los canales de HCN en el sabor amargo, el comportamiento motor coordinado y los aspectos del aprendizaje y la memoria. Clínicamente, existe evidencia de que los canales de HCN desempeñan un papel en la epilepsia y el dolor neuropático . Se ha demostrado que los canales de HCN son importantes para los mecanismos dependientes de la actividad para el crecimiento de las neuronas sensoriales olfativas.
Se han encontrado canales HCN1 y 2 en los ganglios de la raíz dorsal , los ganglios basales y las dendritas de las neuronas del hipocampo . Se ha descubierto que las neuronas corticales humanas tienen una cantidad particularmente alta de expresión del canal de HCN1 en todas las capas. El tráfico de canales de HCN a lo largo de las dendritas en el hipocampo de ratas ha demostrado que los canales de HCN se transportan rápidamente a la superficie en respuesta a la actividad neuronal. También se han observado canales de HCN en el núcleo retrotrapezoide (RTN), un centro de control respiratorio que responde a señales químicas como el CO 2 . Cuando se inhibe el HCN, la serotonina no estimula los quimiorreceptores en el RTN. Esto ilustra una conexión entre los canales de HCN y la regulación respiratoria . Debido a la naturaleza compleja de la regulación del canal de HCN, así como a las complejas interacciones entre múltiples canales de iones, los canales de HCN están ajustados para responder a ciertos umbrales y agonistas. Se cree que esta complejidad afecta la plasticidad neuronal .
Historia
El canal de HCN fue identificado por primera vez en 1976 en el corazón por Noma e Irisawa y caracterizado por Brown, Difrancesco y Weiss.
Ver también
Referencias
enlaces externos
- "Canales regulados por nucleótidos cíclicos" . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.