Ciclo glutamato-glutamina - Glutamate–glutamine cycle
El ciclo glutamato-glutamina en bioquímica es una secuencia de eventos mediante los cuales se mantiene un suministro adecuado del neurotransmisor glutamato en el sistema nervioso central . Las neuronas no pueden sintetizar ni el neurotransmisor excitador glutamato ni el inhibidor GABA de la glucosa . Los descubrimientos de las reservas de glutamato y glutamina dentro de los compartimentos intercelulares llevaron a sugerir el funcionamiento del ciclo glutamato-glutamina entre neuronas y astrocitos . El ciclo glutamato / GABA-glutamina es una vía metabólica que describe la liberación de glutamato o GABA de las neuronas, que luego se captan en los astrocitos ( células gliales no neuronales ). A cambio, los astrocitos liberan glutamina para ser absorbida por las neuronas y utilizarla como precursor de la síntesis de glutamato o GABA.
Producción
Glutamato
Inicialmente, en una sinapsis glutamatérgica, el neurotransmisor glutamato se libera de las neuronas y es absorbido por la hendidura sináptica. El glutamato que reside en la sinapsis debe eliminarse rápidamente de una de estas tres formas:
- captación en el compartimento postsináptico,
- recaptación en el compartimento presináptico, o
- captación en un tercer compartimento no neuronal.
Las neuronas postsinápticas eliminan poco glutamato de la sinapsis. Hay una recaptación activa en las neuronas presinápticas, pero este mecanismo parece ser menos importante que el transporte astrocítico. Los astrocitos podrían eliminar el glutamato transportado de dos formas. Podrían exportarlo a los capilares sanguíneos, que colindan con los procesos del pie de los astrocitos. Sin embargo, esta estrategia resultaría en una pérdida neta de carbono y nitrógeno del sistema. Un enfoque alternativo sería convertir el glutamato en otro compuesto, preferiblemente una especie no neuroactiva. La ventaja de este enfoque es que el glutamato neuronal podría restaurarse sin el riesgo de transportar el transmisor a través del líquido extracelular, donde el glutamato causaría despolarización neuronal. Los astrocitos convierten fácilmente el glutamato en glutamina a través de la vía de la glutamina sintetasa y se liberan al espacio extracelular. La glutamina se lleva a las terminales presinápticas y se metaboliza en glutamato por la glutaminasa activada por fosfato (una enzima mitocondrial ). El glutamato que se sintetiza en la terminal presináptica es empaquetado en vesículas sinápticas por el transportador de glutamato, VGLUT . Una vez que se libera la vesícula, el glutamato se elimina de la hendidura sináptica mediante transportadores de aminoácidos excitadores (EAAT). Esto permite que las terminales sinápticas y las células gliales trabajen juntas para mantener un suministro adecuado de glutamato, que también se puede producir mediante la transaminación de 2-oxoglutarato , un intermedio en el ciclo del ácido cítrico . La evidencia electrofisiológica reciente sugiere que las sinapsis activas requieren un ciclo de glutamato de glutamina localizado presinápticamente para mantener la neurotransmisión excitadora en circunstancias específicas. En otros sistemas, se ha sugerido que las neuronas tienen mecanismos alternativos para hacer frente a la alteración del ciclo glutamato-glutamina.
GABA
En las sinapsis GABAérgicas, el ciclo se denomina ciclo GABA-glutamina. Aquí, la glutamina captada por las neuronas se convierte en glutamato, que luego se metaboliza en GABA por la glutamato descarboxilasa (GAD). Tras su liberación, el GABA se capta en los astrocitos a través de los transportadores de GABA y luego se cataboliza en succinato por las acciones conjuntas de la transaminasa GABA y la succinato-semialdehído deshidrogenasa . La glutamina se sintetiza a partir del succinato mediante el ciclo del TCA, que incluye una reacción de condensación de oxalacetato y citrato formador de acetil-CoA . Luego se produce la síntesis de α-cetoglutarato y glutamato , después de lo cual el glutamato es nuevamente metabolizado en GABA por GAD. El suministro de glutamina a las neuronas GABAérgicas es menos significativo, porque estas neuronas exhiben una mayor proporción de recaptación del neurotransmisor liberado en comparación con sus contrapartes glutamatérgicas.
Homeostasis del amoniaco
Uno de los problemas tanto del ciclo glutamato-glutamina como del ciclo GABA-glutamina es la homeostasis del amoniaco . Cuando una molécula de glutamato o GABA se convierte en glutamina en los astrocitos, se absorbe una molécula de amoníaco. Además, por cada molécula de glutamato o GABA ciclada en los astrocitos desde la sinapsis, se producirá una molécula de amoníaco en las neuronas. Obviamente, este amoníaco tendrá que ser transportado fuera de las neuronas y de regreso a los astrocitos para su desintoxicación, ya que una concentración elevada de amoníaco tiene efectos perjudiciales en una serie de funciones celulares y puede causar un espectro de síntomas neuropsiquiátricos y neurológicos (deterioro de la memoria, disminución de la atención). intervalo, inversiones sueño-vigilia, edema cerebral, hipertensión intracraneal, convulsiones, ataxia y coma).
Transporte y desintoxicación
Esto podría suceder de dos maneras diferentes: el amoníaco en sí mismo podría simplemente difundirse (como NH3) o ser transportado (como NH4 +) a través de las membranas celulares dentro y fuera del espacio extracelular, o podría emplearse un sistema de transporte que involucre moléculas portadoras ( aminoácidos ). . Ciertamente, el amoníaco puede difundirse a través de las membranas lipídicas y se ha demostrado que los cotransportadores de K + / Cl− pueden transportarlo.
Lanzaderas de aminoácidos y transporte de amoniaco
Dado que la difusión y el transporte de amoníaco libre a través de la membrana celular afectará el nivel de pH de la célula, la forma más atractiva y regulada de transportar amoníaco entre el compartimento neuronal y el astrocítico es a través de una lanzadera de aminoácidos, de las cuales hay dos: leucina y alanina . El aminoácido se mueve en la dirección opuesta a la glutamina. En la dirección opuesta del aminoácido, se transporta una molécula correspondiente; para la alanina, esta molécula es lactato ; para leucina, α-cetoisocaproato .
Leucina
El amoníaco fijado como parte de la reacción de la enzima glutamato deshidrogenasa en las neuronas se transamina en α-cetoisocaproato para formar el aminoácido de cadena ramificada leucina , que se exporta a los astrocitos, donde el proceso se invierte. El α-cetoisocaproato se transporta en la otra dirección.
Alanina
El amoníaco producido en las neuronas se fija en α-cetoglutarato por la reacción glutamato-deshidrogenasa para formar glutamato, luego se transamina por la alanina aminotransferasa en piruvato derivado del lactato para formar alanina, que se exporta a los astrocitos. En los astrocitos, este proceso se invierte y el lactato se transporta en la otra dirección.
Trastornos y afecciones
Se han publicado numerosos informes que indican que el ciclo glutamato / GABA-glutamina está comprometido en una variedad de trastornos y afecciones neurológicas. Las biopsias de tejido esclerótico del hipocampo de sujetos humanos que padecían epilepsia han mostrado una disminución del ciclo glutamato-glutamina. Otra patología en la que podría verse comprometido el ciclo glutamato / GABA-glutamina es la enfermedad de Alzheimer ; La espectroscopia de RMN mostró una disminución de la actividad de neurotransmisión del glutamato y de la tasa de ciclos del TCA en pacientes que padecían la enfermedad de Alzheimer. La hiperamonemia en el cerebro, que típicamente ocurre como una complicación secundaria de la enfermedad hepática primaria y conocida como encefalopatía hepática , es una condición que afecta el ciclo del glutamato / GABA-glutamina en el cerebro. La investigación actual sobre el autismo también indica los posibles roles del glutamato, la glutamina y / o GABA en los trastornos del espectro autista.
Dianas farmacológicas potenciales
En el tratamiento de la epilepsia , se han comercializado fármacos como la vigabatrina que se dirigen tanto a los transportadores de GABA como a la enzima metabolizadora de GABA GABA-transaminasa , lo que constituye una prueba de principio para los sistemas de ciclo de neurotransmisores como dianas farmacológicas. Sin embargo, con respecto al transporte y metabolismo del glutamato, no se han desarrollado tales fármacos, porque las sinapsis glutamatérgicas son abundantes y el neurotransmisor glutamato es un metabolito importante en el metabolismo, lo que hace que la interferencia pueda producir efectos adversos. Hasta ahora, la mayor parte del desarrollo de fármacos dirigidos al sistema glutamatérgico parece haberse centrado en los receptores ionotrópicos de glutamato como dianas farmacológicas, aunque los receptores acoplados a proteína G han atraído una mayor atención a lo largo de los años.