Molécula de adhesión de células epiteliales - Epithelial cell adhesion molecule
La molécula de adhesión de células epiteliales ( EpCAM ) es una glicoproteína transmembrana que media la adhesión célula-célula homotípica independiente de Ca 2+ en el epitelio . EpCAM también participa en la señalización, migración, proliferación y diferenciación celular. Además, EpCAM tiene potencial oncogénico a través de su capacidad para regular al alza c-myc , e-fabp y ciclinas A y E. Dado que EpCAM se expresa exclusivamente en epitelios y neoplasias derivadas del epitelio , EpCAM puede usarse como marcador de diagnóstico para varios cánceres. Parece jugar un papel en la tumorigénesis y metástasis de carcinomas , por lo que también puede actuar como un marcador pronóstico potencial y como un objetivo potencial para estrategias inmunoterapéuticas.
Patrón de expresión
Descubierto por primera vez en 1979, EpCAM se describió inicialmente como un antígeno de superficie dominante en el carcinoma de colon humano. Debido a su prevalencia en muchos carcinomas, se ha "descubierto" en muchas ocasiones diferentes. Por lo tanto, EpCAM tiene muchos alias, los más notables de los cuales incluyen TACSTD1 (transductor de señal de calcio asociado a tumores 1), CD326 (grupo de diferenciación 326) y el antígeno 17-1A.
La expresión de EpCAM no se limita a los carcinomas de colon humanos; de hecho, EpCAM se expresa en una variedad de tejidos epiteliales humanos, carcinomas y células madre y progenitoras . Sin embargo, EpCAM no se encuentra en células no epiteliales o cánceres de origen no epitelial. EpCAM se expresa en la membrana basolateral de todos los epitelios simples (especialmente glandulares), pseudoestratificados y transicionales. Por el contrario, los epitelios estratificados escamosos normales son negativos para EpCAM. El nivel de expresión puede diferir significativamente entre los tipos de tejidos individuales. En el tracto gastrointestinal , el epitelio gástrico expresa niveles muy bajos de EpCAM. Los niveles de expresión son sustancialmente más altos en el intestino delgado , y en el colon EpCAM probablemente se expresa en los niveles más altos entre todos los tipos de células epiteliales.
EpCAM con frecuencia se regula al alza en carcinomas, pero no se expresa en cánceres de origen no epitelial. En las células cancerosas, EpCAM se expresa en un patrón disperso a través de la membrana celular. Sin embargo, la expresión de EpCAM en carcinomas es a menudo heterogénea; Algunas células de un tumor tienen más EpCAM que otras células del mismo tumor.
Los carcinomas escamosos a menudo expresan EpCAM, mientras que las células escamosas normales no expresan EpCAM. EpCAM se diferencia de expresión entre los diferentes tipos de renales Los carcinomas de células, y EpCAM expresión aumenta durante el desarrollo de andrógenos resistencia en el cáncer de próstata . Todo esto apunta hacia la utilidad de EpCAM como herramienta de diagnóstico para varios tipos de cáncer.
Estructura
Aunque se identifica como una molécula de adhesión celular, EpCAM no se parece estructuralmente a ninguna de las cuatro familias principales de moléculas de adhesión celular , a saber , cadherinas , integrinas , selectinas y miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas .
EpCAM es una proteína de membrana de tipo I glicosilada de 30 a 40 kDa. La secuencia de la molécula EpCAM predice la presencia de tres sitios potenciales de glicosilación ligados a N. Está compuesto por 314 aminoácidos . EpCAM consta de un dominio extracelular (242 aminoácidos) con factor de crecimiento epidérmico (EGF) y dominios similares a la repetición de tiroglobulina , un dominio transmembrana único (23 aminoácidos) y un dominio intracelular corto (26 aminoácidos). El dominio extracelular a veces se denomina EpEX y el dominio intracelular a veces se denomina EpICD.
Función
La función exacta de EpCAM se está dilucidando actualmente, pero EpCAM parece desempeñar muchos roles diferentes.
Adhesión celular
Se descubrió por primera vez que EpCAM desempeñaba un papel en la adhesión de células homotípicas. Esto significa que EpCAM en la superficie de una célula se une a EpCAM en una célula vecina, manteniendo unidas las células. Las adhesiones mediadas por EpCAM son relativamente débiles, en comparación con algunas otras moléculas de adhesión, como las cadherinas clásicas.
Se requiere EpICD para que EpCAM medie la adhesión intercelular; EpCAM media la adhesión intercelular y se asocia con el citoesqueleto de actina a través de EpICD.
EpCAM tiene un impacto negativo en las adherencias mediadas por cadherina. La sobreexpresión de EpCAM no altera el nivel de expresión de cadherina, sino que disminuye la asociación del complejo cadherina / catenina en el citoesqueleto . A medida que aumenta la expresión de EpCAM, la cantidad total de α-catenina disminuye, mientras que los niveles de β-catenina celular permanecen constantes.
Se ha cuestionado la actividad adhesiva homotípica, ya que una variedad de experimentos bioquímicos in vivo e in vitro no han logrado detectar interacciones trans. La actividad proadhesiva de EpCAM podría explicarse mediante modelos alternativos, basados en su capacidad para regular la señalización de PKC y la actividad de miosina.
La proliferación activa en varios tejidos epiteliales se asocia con una expresión aumentada o de novo de EpCAM. Esto es especialmente evidente en tejidos que normalmente revelan niveles bajos o nulos de expresión de EpCAM, como el epitelio escamoso. El nivel de expresión de EpCAM se correlaciona con la actividad proliferativa de las células intestinales y se correlaciona inversamente con su diferenciación.
Papel en el cáncer
EpCAM se puede escindir, lo que otorga a la molécula un potencial oncogénico . Tras la escisión, el dominio extracelular (EpEX) se libera en el área que rodea la célula y el dominio intracelular (EpICD) se libera en el citoplasma de la célula. EpICD forma un complejo con las proteínas FHL2, β-catenina y Lef dentro del núcleo. Este complejo luego se une al ADN y promueve la transcripción de varios genes. Los objetivos de la regulación positiva incluyen c-myc , e-fabp y ciclinas A y E. Esto tiene el efecto de promover el crecimiento tumoral. Además, EpEX que se ha escindido puede estimular la escisión de moléculas de EpCAM adicionales, lo que da como resultado un bucle de retroalimentación positiva . La cantidad de β-catenina en el núcleo puede modular el nivel de expresión de EpCAM.
EpCAM también puede desempeñar un papel en la transición mesenquimal epitelial (EMT) en tumores, aunque sus efectos exactos son poco conocidos. Su capacidad para suprimir la E-cadherina sugiere que EpCAM promovería la EMT y la metástasis tumoral, pero sus propiedades de adhesión celular homotípica pueden contrarrestar su capacidad para suprimir la E-cadherina. Los resultados de diferentes estudios suelen ser contradictorios. En un estudio, por ejemplo, el silenciamiento de EpCAM con ARN de interferencia corto (ARNip) condujo a una reducción de la proliferación, migración e invasión de células de cáncer de mama in vitro, lo que respalda el papel de EpCAM en la promoción de EMT. En otro estudio, se encontró que las células sometidas a EMT regulan negativamente EpCAM. En un estudio, los tumores epiteliales a menudo fueron muy positivos para EpCAM, pero los tumores mesenquimales mostraron solo una positividad ocasional y débil. Se ha sugerido que la expresión de EpCAM se regula a la baja durante la EMT, pero luego se regula al alza una vez que la metástasis alcanza su sitio de tumor futuro.
Significación clínica
Diana para inmunoterapia
Se ha especulado que dado que EpCAM en el epitelio normal se expresa principalmente en la membrana basolateral, sería mucho menos accesible a los anticuerpos que EpCAM en el tejido canceroso, donde se distribuye de manera homogénea en la superficie de la célula cancerosa. Además de sobreexpresarse en muchos carcinomas, EpCAM se expresa en células madre cancerosas, lo que convierte a EpCAM en un objetivo atractivo para la inmunoterapia . Sin embargo, la expresión heterogénea de EpCAM en carcinomas y el hecho de que EpCAM no es específico del tumor (es decir, se encuentra en el epitelio normal) plantean preocupaciones de que la inmunoterapia dirigida hacia EpCAM podría tener efectos secundarios graves. Como se comprende mejor el papel de EpCAM en la señalización de células cancerosas, la señalización de EpCAM en lugar de la propia EpCAM puede ser un objetivo para la intervención terapéutica.
Edrecolomab , catumaxomab y otros anticuerpos monoclonales están diseñados para unirse a él. también nofetumomab .
Histopatología
EpCAM a menudo se sobreexpresa en ciertos carcinomas , incluido el cáncer de mama , el cáncer de colon y el carcinoma de células basales de la piel. Por lo tanto, el diagnóstico de tales afecciones puede ser asistido por inmunohistoquímica utilizando BerEp4 , que es un anticuerpo contra EpCAM.
Desordenes genéticos
Un problema en EpCAM puede causar indirectamente el síndrome de Lynch , un trastorno genético que conduce a un mayor riesgo de cáncer. La deleción de una porción del extremo 3 'del gen EpCAM provoca la inactivación epigenética del gen MSH2 al hipermetilar la región promotora del gen MSH2.
Las mutaciones en EpCAM también se han asociado con enteropatía congénita por mechones que causa diarrea intratable en niños recién nacidos.
Referencias
enlaces externos
- Preguntas frecuentes sobre HNPCC del Instituto Nacional de Salud
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome de Lynch
- TACSTD1 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .