Antígeno nuclear 1 del virus de Epstein-Barr - Epstein–Barr virus nuclear antigen 1

El antígeno nuclear 1 de Epstein-Barr (EBNA1) es una proteína viral dimérica multifuncional asociada con el virus de Epstein-Barr (EBV). Es la única proteína del VEB que se encuentra en todas las neoplasias malignas relacionadas con el VEB. Es importante para establecer y mantener el estado alterado que adoptan las células cuando se infectan con el VEB. EBNA1 tiene una secuencia repetida de glicina - alanina que separa la proteína en dominios terminales amino y carboxi. Esta secuencia también parece estabilizar la proteína, previniendo la degradación proteasomal , así como perjudicando el procesamiento de antígenos y la presentación de antígenos restringidos por MHC de clase I. Esto inhibe por tanto la respuesta de las células T citotóxicas restringidas por CD8 contra las células infectadas por virus. EBNA1 se expresa a partir del promotor Qp durante todos los programas de latencia. Es la única proteína viral expresada en el programa de latencia I.

Función

El EBNA1 es parte integral de muchas funciones del VEB, incluida la regulación génica , la replicación extracromosómica y el mantenimiento del genoma episómico del VEB mediante la regulación positiva y negativa de los promotores virales. Los estudios muestran que la fosforilación de diez sitios específicos en EBNA1 regula estas funciones. Cuando no ocurre la fosforilación, las actividades de replicación y transcripción de la proteína disminuyen significativamente. EBNA1 se une a sitios específicos de secuencia en el origen de la replicación viral ( oriP ) dentro del episoma viral . El oriP tiene cuatro sitios de unión a EBNA1 (llamados Dyad Symmetry; DS) donde se inicia la replicación, así como un segmento de repetición de 20 sitios (llamado Familia de Repeticiones; FR). La capacidad de unión específica de EBNA1, así como su capacidad para unir el ADN del VEB al ADN cromosómico, permite que el EBNA1 medie en la replicación y la partición del episoma durante la división de la célula huésped. EBNA1 también interactúa con algunos promotores virales a través de varios mecanismos, contribuyendo además a la regulación transcripcional del propio EBNA1, así como de otros EBNA (2 y 3) y de la proteína 1 de la membrana latente del EBV (LMP1).

Papel en las neoplasias malignas relacionadas con el VEB

Aunque EBNA1 es una proteína bien caracterizada, su papel en la oncogénesis está menos definido. Se expresa de forma constante en los tumores asociados al VEB . EBNA1 es el único gen que codifica proteínas latentes identificado que expresó consistentemente en las células de linfoma de Burkitt y se cree que contribuye a las neoplasias malignas de EBV a través de la expresión dirigida por células B. Esta expresión tiene la capacidad de producir linfomas de células B en ratones transgénicos y contribuir a la supervivencia del linfoma de Burkitt in vitro. El EBNA1 puede regular los genes celulares durante la fase de latencia del EBV y, por tanto, regular los tumores asociados al EBV. Algunos estudios sugieren que es posible que EBNA1 pueda estar involucrado en la función de mantenimiento de los tumores. Ratones transgénicos que expresan EBNA1 en líneas de células B mostró una predisposición para el desarrollo de linfoma de células B, demostrando así que EBNA1 es un oncogén viral y que probablemente juega un papel en las células B neoplasia . Los datos también muestran que, a pesar de su papel en la replicación extracromosómica, EBNA1 también aumenta el crecimiento de células B, lo que ayuda a la formación de neoplasias malignas. La transferencia adoptiva ex vivo de células T específicas de EBNA-1 es una opción terapéutica factible y bien tolerada; sin embargo, para lograr una eficacia óptima, los protocolos de expansión deben usar secuencias antigénicas de cepas de EBV relevantes.

Papel en la transición epitelial a mesenquimatosa

EBNA1 se ha relacionado con la transición epitelial a mesenquimatosa (EMT) en las células del carcinoma nasofaríngeo . El vínculo se ha asociado con la vía TGF-β1 / miR-200 / ZEB .

Referencias