Discodermolida - Discodermolide
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| Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido
(3 Z , 5 S , 6 S , 7 S , 8 R , 9 S , 11 Z , 13 S , 14 S , 15 S , 16 Z , 18 S ) -8,14,18-Trihidroxi-19 - [( 2 S , 3 R , 4 S , 5 R ) -4-hidroxi-3,5-dimetil-6-oxooxan-2-il] -5,7,9,11,13,15-hexametilnonadeca-1,3, Carbamato de 11,16-tetraen-6-ilo |
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| Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol )
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| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| KEGG | |
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PubChem CID
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| UNII | |
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Tablero CompTox ( EPA )
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| Propiedades | |
| C 33 H 55 NO 8 | |
| Masa molar | 593,79 g / mol |
| Punto de fusion | 112 a 113 ° C (234 a 235 ° F; 385 a 386 K) |
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Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
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 verificar ( ¿qué es ?)
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| Referencias de Infobox | |
(+) - Discodermolida es un policétido producto natural que estabiliza los microtúbulos . (+) - La discodermolida fue aislada por Gunasekera y sus colaboradores en el Instituto Oceanográfico Harbour Branch de la esponja de aguas profundas Discodermia dissoluta en 1990. (+) - Se descubrió que la discodermolida es un potente inhibidor del crecimiento de células tumorales en varios MDR líneas de células cancerosas. La (+) - discodermolida también muestra algunos caracteres únicos, incluida una estructura lineal, propiedades inmunosupresoras tanto in vitro como in vivo, potente inducción de un fenotipo de senescencia acelerada y actividad antiproliferativa sinérgica en combinación con paclitaxel . La discodermolida fue reconocida como uno de los promotores naturales más potentes del ensamblaje de tubulina . Un gran número de esfuerzos hacia la síntesis total de (+) - discodermolida fueron dirigidos por sus interesantes actividades biológicas y la extrema escasez de fuentes naturales (0,002% p / p de esponja marina congelada). El suministro de compuestos necesario para los ensayos clínicos completos no se puede obtener mediante la recolección, el aislamiento y la purificación. A partir de 2005, los intentos de síntesis o semisíntesis por fermentación han resultado infructuosos. Como resultado, toda la discodermolida utilizada en estudios preclínicos y ensayos clínicos proviene de síntesis total a gran escala.
Historia
Discodermolida fue aislado por primera vez en 1990 de la esponja marina del Caribe Discodermia dissoluta por el químico Dr. Sarath Gunasekera y el biólogo Dr. Ross Longley, científicos de la Institución Oceanográfica Harbour Branch . La esponja contenía 0,002% de discodermolida (7 mg / 434 g de esponja). Dado que el compuesto es sensible a la luz, la esponja debe recolectarse a una profundidad mínima de 33 metros. Se descubrió inicialmente que la discodermolida tiene actividades inmunosupresoras y antifúngicas .
Estructura
(+) - discodermolida tiene una cadena principal de polipropionato lineal, puntuada por enlaces Z-olefínicos en C (8,9) y C (13,14), un sustituyente Z-dieno terminal en C (21-24), 13 centros estereogénicos ( incluyendo cuatro hidroxilos secundarios y siete sustituyentes metilo), un carbamato y una D- lactona completamente sustituida . La estereoquímica relativa fue determinada por cristalografía de rayos X . La estereoquímica absoluta de (+) - discodermolida fue informada por Schreiber y sus colaboradores en 1993. Discodermolida adopta una conformación en forma de U , donde los (Z) -alquenos internos actúan como bloqueos conformacionales minimizando la tensión alílica y las interacciones sinpentano a lo largo de la columna vertebral. El D- lactona se lleva a cabo en un barco similar a la conformación .
Actividades biologicas
Propiedades inmunosupresoras
La evaluación biológica inicial de (+) - discodermolida por parte del grupo Longley mostró que tiene propiedades inmunosupresoras tanto in vitro como in vivo . La respuesta de inmunosupresión se observó a una concentración relativamente baja de que la (+) - discodermolida no era tóxica in vitro. Tanto en los leucocitos de sangre periférica humana como en los esplenocitos murinos , se encontró que (+) - discodermolida suprime la reacción de linfocitos mixtos de dos vías . Además, la (+) - discodermolida también suprimió la respuesta mitogénica de los leucocitos de sangre periférica . Los experimentos de seguimiento demostraron que la (+) - discodermolida también tiene efectos antiproliferativos en varias otras líneas celulares no linfoides .
Propiedades antiproliferativas y antimitóticas.
(+) - Discodermolida es un agente antiproliferativo muy potente . (+) - Las células de hibridoma murino Do11.10T tratadas con discodermolida no pudieron continuar con el ciclo celular normal. En los controles no tratados, el 68% de las células se encontraron en la fase G1, el 31% en la fase S y menos del 1% en la fase G2 / M. Sin embargo, después de 3 horas de tratamiento con (+) - discodermolida, el 52% se encontró en la fase G1, el 40% en la fase S y el 58% en la fase G2 y M. Este resultado indicó que (+) - discodermolida bloquea el ciclo celular en la fase G2 y M. También se encontró que este efecto de inhibición era reversible. Las células reanudan el ciclo normal dentro de las 48 horas posteriores a la eliminación de (+) - discodermolida del medio de cultivo celular. (+) - Discodermolida detiene el ciclo celular mediante la unión y estabilización de la red de microtúbulos . La hiperestabilización del huso mitótico provoca la detención del ciclo celular en la fase G2 y M y, finalmente, conduce a la muerte celular por apoptosis . A una concentración 10? M, (+) - discodermolida es capaz de promover microtúbulos montaje sin microtúbulos -asociado proteínas y GTP. Con proteína asociada a microtúbulos y GTP presentados, 10 µM (+) - discodermolida es capaz de iniciar la polimerización de tubulina a 0 ° C.
Potente inductor de senescencia celular acelerada
(+) - Discodermolida es capaz de inducir el fenotipo de senescencia . (+) - Las células Hela , MDA-MB-231 , HCT-116 y A549 tratadas con discodermolida exhibieron niveles moderados a altos de actividad β-galactosidasa en las cuatro líneas celulares. La actividad de la β-galactosidasa es uno de los sellos distintivos de la senescencia . Otras características comunes incluyen un cese de la proliferación y un área citoplasmática aumentada . (+) - Discodermolida también indujo sobre regulación y activación en tres proteínas (p66Shc, Erk1 y Erk2).
Agente neuroprotector
(+) - También se ha descubierto que la discodermolida es neuroprotectora en investigaciones recientes sobre el Alzheimer. La característica estabilizadora de microtúbulos de (+) - discodermolida se utilizó para restaurar las funciones de las neuronas que han sido interrumpidas por el secuestro inducido por amiloide . Se sabe que la proteína Tau estabiliza la red de microtúbulos en neuronas sanas . Sirvió como la "vía del tren" sobre la cual se entregan actina, tubulina , mitocondrias , enzimas relacionadas con neurotransmisores y vesículas que transportan proteínas mensajeras. La presencia de amiloide en la célula podría conducir a la agregación de la proteína tau y a la reducción del número de microtúbulos . En el modelo de ratón transgénico para la tauopatía humana , (+) - discodermolida estabiliza los microtúbulos y restaura el transporte axonal rápido en las células, compensando la pérdida de función causada por la agregación de la proteína tau . Los ratones con deficiencias motoras mostraron una restauración completa del movimiento normal con el tratamiento con (+) - discodermolida.
Potente promotor natural del ensamblaje de tubulina
Discodermolida compite con paclitaxel por la unión de microtúbulos , pero con mayor afinidad y también es eficaz en células cancerosas resistentes a paclitaxel y epotilona . La discodermolida también parece demostrar una conformación molecular 3D notablemente consistente en estado sólido, en solución y cuando se une a tubulina ; Las moléculas con la flexibilidad conformacional de la discodermolida suelen presentar conformaciones muy diferentes en diferentes entornos.
Biosíntesis
Muchos policétidos de origen marino que se encuentran a menudo en las esponjas no pueden cultivarse fuera de su entorno natural. Encontrar los genes responsables de la biosíntesis de policétidos derivados de una esponja es una tarea difícil de lograr debido a la naturaleza colonial de las esponjas. Los científicos aún no pueden cultivar las esponjas; por lo tanto, aún no se han descubierto los genes de la biosíntesis de (+) - discodermolida.
Síntesis totales
Se ha realizado un intenso esfuerzo hacia la síntesis total de (+) - discodermolida con el fin de responder al creciente interés de estudiar su perfil clínico . Más de una docena de síntesis han sido publicadas por diferentes grupos de investigación. Después de una década de trabajo, las síntesis de discodermolida se han vuelto más convergentes y más prácticas. Todos los enfoques de síntesis total comenzaron con la construcción de tres fragmentos principales de complejidad aproximadamente equivalente, cada uno de los cuales contiene la tríada metil-hidroxil-metil de centros contiguos que coincide con la estereogenicidad de la diana de discodermolida. Aquí hay tres ejemplos de análisis retrosintéticos de (+) - discodermolida:
Síntesis totales de antípoda antinatural (-) - discodermolide
La síntesis de Schreiber de (-) - discodermolida
En 1993, Schreiber y sus colaboradores informaron sobre la primera síntesis total de la antípoda antinatural (-) - discodermolida y determinaron la estereoquímica absoluta del producto natural. El equipo de Schreiber reconoció tres fragmentos de aproximadamente la misma complejidad que están separados por unidades olefínicas en discodermolida. Los dos materiales de partida, alcoholes homoalílicos, se derivan fácilmente de 3-hidroxi-2-metilpropionato.
El (Z) -alqueno trisustituido del primer fragmento se generó usando el reactivo Still-Gennari. A continuación, se utilizó el reactivo de Gilbert para homologarlo con un acetileno . Luego se utilizó el método de Goekjian y Kishi para obtener el fragmento deseado, yodoacetileno. El mismo alcohol homoalílico se convirtió en diol en cuatro pasos. Después de la oxidación a ceto- aldehído , se homololated a dienos por un acoplamiento catalizado por paladio con vinylzinc bromuro a generado el segundo fragmento. La subunidad del anillo de seis miembros se transformó a partir de un acetal, que se obtuvo mediante una adición 1,4 intramolecular de un supuesto intermedio hemiacetal .
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El equipo de Schreiber descubrió que NiCl2 y CrCl2 promovían la adición de yoduro de alquinilo al aldehído de manera eficaz. La reacción proporciona una mezcla 2: 1 del producto deseado y su isómero . Sin embargo, el isómero no deseado se puede reciclar al epímero deseado en tres pasos, incluida la oxidación de Swern y la reducción asimétrica de Corey . Pd catalizó la hidrogenación parcial del alquino para establecer la configuración Z en C (8) -C (9). A continuación, el grupo pivaloiloxi se convirtió en un bromuro para el acoplamiento final. Una alquilación de enolato estereoselectiva entre el bromuro alílico con el enolato de litio derivado del segundo fragmento proporcionó una mezcla de isómeros 3: 1 y completó el ensamblaje de la estructura principal de (-) - discodermolida. Durante la conversión final, la reducción de cetona con NaBH4 proporcionó una mezcla de isómeros separable de 2,5: 1. La síntesis de Schreiber de (-) - discodermolida tiene un rendimiento global del 3,2% con una secuencia lineal más larga de 24 pasos y 36 pasos totales. En 1996, el grupo de Schreiber publicó la síntesis total de discodermolida natural con una estrategia sintética similar (rendimiento total del 4,3%, 36 pasos, 24 pasos de la secuencia lineal más larga.
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La síntesis de Smith de primera generación de (-) - discodermolida
En 1995, Smith y sus colaboradores informaron sobre la segunda síntesis total de (-) - discodermolida. Smith adaptó la estrategia triplemente convergente de la síntesis de Schreiber. En la estrategia de Smith, los tres fragmentos compartían un precursor común , que era el producto de una conversión de cinco pasos a escala de 50 g altamente eficiente de 3-hidroxi-2-metilpropionato con un rendimiento del 59%. Se utilizó una reacción sin aldol de Evans para obtener el resultado estereoquímico deseado.
La síntesis del fragmento A, yoduro de alquilo, aplicó el método de acil oxazolidinona de Evans . Después de la protección de hidroxilo y la eliminación reductora del auxiliar quiral , se llevó a cabo una yodación para producir el fragmento A. La preparación del fragmento B comenzó con la protección de TBS y la reducción de DIBAL . El aldehído resultante se puede convertir en el haluro de vinilo trisustituido en Z deseado con una selectividad de 6: 1. La característica clave de la síntesis del fragmento C fue la adición del anión derivado del ditiano al bencil glicidil éter .
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El acoplamiento cruzado de yoduro de vinilo mediado por paladio (0) con el derivado de organocinc de yoduro de alquilo proporciona un producto con un rendimiento del 66%. Después de una conversión en dos etapas a la correspondiente sal de fosfonio , con la unión de la sal de fosfonio con el aldehído, el fragmento C procedió con un rendimiento del 76% y una buena selectividad. La última característica de esta síntesis fue la instalación del dieno mediada por titanio . La síntesis de Smith de (-) - discodermolida tiene un rendimiento global del 2,0% con una secuencia lineal más larga de 29 pasos y 42 pasos totales.
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La síntesis de Myles de (-) - discodermolida
En 1997, Myles y sus colaboradores describieron la síntesis total de (-) - discodermolida usando alquilación controlada por quelación como acoplamiento clave. La reacción hetero -Diels-Alder mediada por titanio del aldehído con el dieno Danishefsky produjo con éxito la desafiante olefina C (13) -C (14) trisustituida en Z en un fragmento de yoduro alílico. La estereogenicidad en la subunidad C (16) -C (21) se indujo empleando la química del aldol de Evans. El stereogenicity del fragmento final se establece por un estaño -promoted alilación asimétrica . En particular, el estado de oxidación correcto en C (1) de este fragmento reduciría el número de pasos después del acoplamiento de los fragmentos. La síntesis de Myles de (-) - discodermolida tiene un rendimiento global del 1,5% con una secuencia lineal más larga de 25 pasos y 44 pasos totales.
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Síntesis totales de antípoda natural (+) - discodermolide
La síntesis de Marshall de (+) - discodermolida
Marshall y sus colaboradores utilizaron su táctica asimétrica de alenilmetal-homoaldol para construir estructuras de polipropionato de (+) - discodermolida. La novedad del enfoque de Marshall es que las tres subunidades estereotriadas se ensamblan mediante la adición de reactivos de alenilmetal no racémicos a (S) -3-sililoxi-2-metilpropanal para generar aductos syn / syn y syn / anti. La característica central para la síntesis del fragmento de yoduro de alquilo fue el tratamiento de aldehído a aleniltributilstannano en presencia de BF3 -eterato para obtener el isómero syn / syn. Las estereotriadas syn / anti metil-hidroxil-metilo se obtuvieron mediante la reacción entre aldehído y reactivo homoquiral de alenilzinc.
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En la síntesis de Marshall, el acoplamiento entre el fragmento de alquino y el fragmento de aldehído procedió con un rendimiento del 92%, con una diastereoselectividad de 85:15 . La condensación de aldehído con yodoetilidentrifenilfosforano fue el paso más desafiante, que produce un rendimiento del 40% y una mezcla inseparable 85:15 de isómeros (Z) y (E). El último acoplamiento se realizó mediante una unión de Suzuki de yoduro de vinilo con el boronato derivado de yoduro de alquilo. La síntesis de Marshall de (+) - discodermolida tiene un rendimiento global del 1,3% con una secuencia lineal más larga de 30 pasos y 48 pasos en total.
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La síntesis de Evans de (+) - discodermolida
Evans y sus compañeros de trabajo han desarrollado una estrategia que se basa en gran medida en la metodología aldólica asimétrica para la producción de la columna vertebral de polipropionato. Utilizaron una reacción de condensación de Claisen para construir la Z-olefina trisustituida C (13) -C (14). La síntesis de Evans de (+) - discodermolida tiene un rendimiento global del 6,4% con una secuencia lineal más larga de 31 pasos y 49 pasos totales.
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La síntesis de Smith en escala de gramos de (+) - discodermolida
En 1999, Smith y sus colaboradores informaron de la primera síntesis a escala de gramos de (+) - discodermolida, que hace posible el desarrollo de (+) - discodermolida como un agente quimioterapéutico potencial . Esta ruta sintética fue autorizada a Novartis Pharmaceuticals . Una de las principales mejoras fue que no se requirió purificación en los primeros cuatro pasos de la secuencia de cinco pasos hacia el precursor común ya que el intermedio, el aducto aldólico, es un sólido cristalino . Se utilizó una reacción de Mukaiyama- aldol controlada por quelación para establecer la estereogenicidad en C (5) del fragmento de lactona .
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Dos años más tarde, Smith y sus colaboradores publican una síntesis de tercera generación en la que el voluminoso grupo protector del éter TBS en C (11) del yoduro precursor fue reemplazado por un grupo menos estéricamente estorbado, MOM. Esta modificación favorece la formación de la sal de fosfonio deseada . La síntesis de Smith de tercera generación de (+) - discodermolida tiene un rendimiento global del 6,0% con una secuencia lineal más larga de 21 pasos y 35 pasos totales.
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La síntesis de Smith de cuarta generación de (+) - discodermolida
La característica clave del enfoque de cuarta generación fue la utilización de un fragmento bidireccional, yoduro de vinilo / sal de fosfonio. La sal de fosfonio podría obtenerse fácilmente ya que el yoduro de vinilo trisustituido es menos reactivo que el yoduro de alquilo . Una reacción de Wittig seguida de acoplamiento de Suzuki con yoduro de alquilo proporcionó eficazmente la columna vertebral de (+) - discodermolida. La síntesis de Smith de cuarta generación de (+) - discodermolida tiene un rendimiento global del 9,0% con una secuencia lineal más larga de 17 pasos y 36 pasos totales.
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La síntesis de Paterson de primera generación de (+) - discodermolida
Paterson y sus compañeros de trabajo en la Universidad de Cambridge han desarrollado una estrategia que utiliza nuevas reacciones aldólicas controladas por quelación y controladas por reactivos con alta selectividad para las conexiones de subunidades. Otra característica de esta síntesis fue la inducción de olefina C (8) -C (9) con geometría cis a través de la reacción de Still-Gennari Horner-Wadsworth-Emmons . La síntesis de primera generación de Paterson de (+) - discodermolida tiene un rendimiento general del 10,3% con una secuencia lineal más larga de 23 pasos y 42 pasos totales.
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Las síntesis de Paterson de segunda y tercera generación de (+) - discodermolida
En 2003, Paterson y sus colaboradores informaron sobre una estrategia que se basa en gran medida en el estereocontrol derivado del sustrato. En lugar de una reacción aldólica controlada por reactivo en la síntesis de primera generación de Paterson, se usó un anti-aldol mediado por diciclohexilboro para conectar C (5) -C (6), lo que conduce a un aumento significativo en la diastereoselectividad de 4: 1 a 92 : 8. En particular, la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons modificada por Still-Gennari también se utilizó para construir la olefina trisustituida C (13) -C (14) en la etapa inicial de esta síntesis. La síntesis de segunda generación de Paterson de (+) - discodermolida tiene un rendimiento general del 7,8% con una secuencia lineal más larga de 24 pasos y 35 pasos totales.
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En 2004, Paterson y sus colaboradores revelaron la síntesis total de tercera generación de (+) - discodermolida. El método paso a paso utilizado en generaciones anteriores para incorporar la subunidad C (1) -C (8) fue reemplazado por una olefinación de Still-Gennari en etapa tardía, lo que conduce a una mejora notable en la convergencia . La síntesis de Paterson de tercera generación de (+) - discodermolida tiene un rendimiento general del 11,1% (el más alto informado hasta la fecha) con una secuencia lineal más larga de 21 pasos y 37 pasos en total.
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La síntesis total de Novartis 60-g de (+) - discodermolida
A principios de 2004, Novartis Pharmaceuticals reveló el detalle de una síntesis a escala de 60 g de (+) - discodermolida. Esta síntesis utilizó el enfoque de escala de gramos de Smith y el final de primera generación de Paterson. Esta síntesis permite (+) - discodermolida a ser evaluado como un in vivo quimioterapéutico agente para adultos pacientes que se presentan con sólidos avanzados neoplasias malignas en ensayos clínicos de Fase I . La síntesis de Novartis de (+) - discodermolida tiene un rendimiento global del 0,65% con una secuencia lineal más larga de 26 pasos y 33 pasos totales.
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La síntesis total de Panek de (+) - discodermolida
En 2004, Panek y sus colaboradores informaron de un enfoque que aprovecha la metodología de construcción de enlaces CC basada en crotilsilano quiral para obtener la estereoquímica absoluta de las tres subunidades de (+) - discodermolida. Una de las características clave del enfoque de Paterson es la utilización de la metodología de hidrozirconización-acoplamiento cruzado para la construcción de C13-C14 (Z) -olefina. La reacción de acetato aldol con altos niveles de 1,5-anti -estereoinducción y la reacción de acoplamiento cruzado sp2-sp3 mediada por paladio se utilizan para conectar subunidades. La síntesis de Panek de (+) - discodermolida tiene un rendimiento global del 2,1% con una secuencia lineal más larga de 27 pasos y 42 pasos totales.
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La síntesis total de Ardisson de (+) - discodermolida
En 2008, Ardisson y sus colaboradores informaron sobre una estrategia que aplica una reacción de crotiltitanización repetidamente para producir alcoholes de (Z) -O-eno-carbamato homoalílicos con excelente selectividad. Esta reacción de crotiltitanización no solo produce eficientemente las tríadas sin-anti-metil-hidroximetil de (+) - discodermolida, sino que también produce productos que se pueden convertir fácilmente en (Z) - dieno terminal . La olefina C13-C14 (Z) se instala mediante un reordenamiento diotrópico altamente selectivo . La síntesis de Ardission de (+) - discodermolida tiene un rendimiento global del 1,6% con una secuencia lineal más larga de 21 pasos.
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Desarrollo clínico
La Institución Oceanográfica Harbour Branch autorizó (+) - discodermolida a Novartis , que inició un ensayo clínico de fase 1 en 2004. El ensayo concluyó que el fármaco producía toxicidades mínimas y representa un mecanismo de acción novedoso. El grupo de investigación de Amos B. Smith , en colaboración con Kosan Biosciences , tiene un programa de desarrollo de fármacos preclínicos en curso.
Ver también
Referencias
enlaces externos
- Noticias de química e ingeniería: Síntesis ampliada de discodermolida por Michael Freemantle
- Química y Biología de Discodermolida
- La síntesis de Betzer y Ardisson de (+) - Discodermolide