Proteína asociada a la muerte 6 - Death-associated protein 6
La proteína 6 asociada a la muerte, también conocida como Daxx, es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen DAXX .
Función
Daxx, una proteína asociada al dominio de muerte , se descubrió por primera vez a través de su interacción citoplásmica con el receptor de muerte clásico Fas . Se ha asociado con heterocromatina y PML-NB (cuerpos nucleares de leucemia promielocítica) y se ha implicado en muchos procesos nucleares, incluida la transcripción y la regulación del ciclo celular .
Este gen codifica una proteína multifuncional que reside en múltiples ubicaciones en el núcleo y en el citoplasma . Daxx actúa como acompañante de histonas específicas de H3.3, interactuando con un dímero H3.3 / H4. Interactúa con una amplia variedad de proteínas, como el antígeno de apoptosis Fas, la proteína C del centrómero y el homólogo 1 del oncogén E26 del virus de la eritroblastosis del factor de transcripción ( ETS1 ). En el núcleo, la proteína codificada funciona como un potente represor de la transcripción que se une a los factores de transcripción sumoilados. Su represión puede aliviarse mediante el secuestro de esta proteína en los cuerpos nucleares de la leucemia promielocítica o nucléolos . Esta proteína también se asocia con centrómeros en la fase G2 . En el citoplasma, la proteína codificada puede funcionar para regular la apoptosis. La localización subcelular y la función de esta proteína están moduladas por modificaciones postraduccionales, que incluyen sumoilación , fosforilación y poliubiquitinación.
Estructura y localización
Daxx se expresa uniformemente en todo el cuerpo, excepto en los testículos y el timo , que tienen una expresión especialmente alta de la proteína. A nivel celular, Daxx se encuentra en el citoplasma , interactuando con el receptor Fas u otras moléculas citoplasmáticas, así como en el núcleo , donde interactúa con algunas estructuras subnucleares. Se conocen varias proteínas de interacción adicionales, pero no siempre se comprende la función específica y la relevancia de esta interacción.
Nuclear
Cuando los PML-NB están ausentes o interrumpidos, Daxx se deslocaliza y no se produce apoptosis. Esta interacción se demostró cuando se trataron células rotas con PML-NB y se relocalizó Daxx con PML-NB. ATRX , un componente de heterocromatina centromérico que se localiza conjuntamente con Daxx. Esta asociación se encuentra principalmente en la fase S del ciclo celular. Ninguna expresión de Daxx conduce a un mal funcionamiento de la fase S y se forman células con dos núcleos. Otro componente centromérico, CENP-C, se asocia con Daxx durante la interfase . Si bien al principio se decía que Daxx era una "proteína de muerte", se sugiere que la asociación con componentes centroméricos conduce a otra función de Daxx.
Citoplasma y membrana
Estimulación Fas-receptor provoca Daxx a trasladar fuera del núcleo y en el citoplasma. La descomposición de la glucosa produce especies reactivas de oxígeno ( ROS ). Estos inducen a Daxx extracelular a translocalizarse en el citoplasma después de una asociación con ASK1 (quinasa reguladora de la señal de apoptosis1). Otro mecanismo para la importación exógena de Daxx involucra CRM1 . Este mecanismo de transporte depende de la fosforilación. Sin embargo, no se sabe si los estímulos del receptor Fas o la sobreexpresión de ASK1 son causados por una exportación mediada por ROS o CRM1.
Papel en la apoptosis
Inducido por Fas
Después de la estimulación de Fas, Daxx se activa y desempeña su papel de proteína proapoptótica en la activación de la vía c-JUN-N-Terminal Kinasa ( JNK ). Esta vía normalmente regula la muerte celular inducida por estrés. También es esencial para el desarrollo del sistema nervioso mediante la muerte celular programada. El verdadero proceso apoptótico comienza después de activar esta vía. Daxx no activa JNK en sí, sino más bien la quinasa quinasa JNK aguas arriba ASK1 . También se descubrió algún tipo de sistema de retroalimentación positiva; JNK activa HIPK2 , que representa la translocación de Daxx nuclear al citoplasma. A su vez, Daxx activa ASK1.
TGF-β regulado
TGF-β regula una variedad de diferentes procesos de desarrollo celular que incluyen crecimiento, diferenciación, proliferación y muerte celular. Daxx interactúa con el receptor de TGF-β tipo II mediante la unión del dominio C-terminal de la proteína. Cuando la célula se trata con TGF-β, HIPK2 , una quinasa nuclear, fosforila Daxx y el Daxx activado a su vez activa la vía JNK (ver figura "La vía Daxx").
Mecanismos varios
La descomposición de la glucosa produce ROS, lo que conduce a la producción y relocalización de Daxx, activando la vía JNK a su vez. Otro inductor de la producción de Daxx es la exposición a la radiación ultravioleta. ASK1 será transportado al núcleo cuando se use irradiación UV para tratar la célula. Todavía se desconoce si ASK1 se une a Daxx, debido a la irradiación UV. Otra propiedad importante de muerte celular de Daxx es la asociación con PML-NB. Se demostró que Daxx se asocia con Pml solo cuando se expone a un alto estrés oxidativo o irradiación UV. Otro estudio mostró la pérdida de la función proapoptótica de Daxx en el caso de un mutante sin Pml.
Función anti-apoptótica
Una propiedad bastante sorprendente de Daxx es su función antiapoptótica. Cuando Daxx no se expresó o interrumpió durante el desarrollo embrionario, resultó en una letalidad en una etapa temprana. Otros estudios mostraron que la falta del gen Daxx provocó una mayor tasa de apoptosis en las células madre embrionarias . Solo cuando Daxx se unió a Pml, las tasas de apoptosis fueron más altas, lo que sugiere que Daxx citoplasmático asociado tiene el papel de una molécula antiapoptótica.
Otras funciones
La omnipresencia de Daxx en el núcleo celular sugiere que la proteína también puede funcionar como factor de transcripción . Aunque no contiene dominios de unión a ADN conocidos , Daxx puede interactuar y suprimir varios factores de transcripción, como p53 , p73 y NF-κB . Las proteínas distintas de los factores de transcripción también son bloqueadas o inhibidas por Daxx, como el regulador de la vía TGF-β , Smad4 , lo que confiere a Daxx un papel principal en la señalización de TGF-β.
Referencias
Otras lecturas
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enlaces externos
- DAXX + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la proteína asociada al dominio de muerte humana 6
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .