Madres contra el homólogo decapentapléjico 4 - Mothers against decapentaplegic homolog 4

SMAD4
Estructuras disponibles
PDB	Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Lista de códigos de identificación de PDB
	1DD1 , 1G88 , 1MR1 , 1U7F , 1U7V , 1YGS , 5MEY , 5MEZ , 5MF0
Identificadores
Alias	SMAD4 , DPC4, JIP, MADH4, MYHRS, miembro de la familia SMAD 4
Identificaciones externas	OMIM : 600993 MGI : 894293 HomoloGene : 31310 GeneCards : SMAD4
Ubicación de genes ( humanos )
Chr.	Cromosoma 18 (humano)
Fin	51,085,045 pb
Ubicación de genes ( ratón )
Chr.	Cromosoma 18 (ratón)
Fin	73,703,780 pb
Patrón de expresión de ARN
	; ;
	Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes
Función molecular	• actividad homodimerización proteína ; • actividad heterodimerización proteína ; • unión de ARN polimerasa II transcripción regulador de ADN región de secuencia específica ; • ion de metal de unión ; • unión a ADN ; • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 DNA-binding factor de transcripción actividad ; • Unión de ADN específica de la secuencia ; • GO: 0001158 Unión de ADN específica de la secuencia de la región reguladora cis ; • GO: 0001077, GO: 0001212, GO: 0001213, GO: 0001211, GO: 0001205 Actividad activadora de la transcripción de unión al ADN, ARN polimerasa II específica ; • I-SMAD unión ; • colágeno de unión ; • GO: proteína de unión 0001948 ; • GO: 0000980 ARN polimerasa II reguladora en cis de unión a ADN de la región secuencia-específica ; • unión R-SMAD ; • proteína de unión idénticos ; • sulfato de unión ; • GO: 0001200, GO: 0001133 , GO: 0001201 actividad del factor de transcripción de unión a ADN, ARN polimerasa II-específico ; • GO: actividad coregulator 0.001.104 transcripción ; • regulador de la función molecular ; • cromatina vinculante;
Componente celular	• núcleo ; • citoplasma ; • transcripción regulador complejo ; • activina factor de sensible complejo ; • intracelular estructura anatómica ; • complejo ARN polimerasa II transcripción regulador ; • nucleoplasma ; • centrosoma ; • citosol ; • SMAD complejo de proteínas;
Proceso biológico	• regulación negativa de la proliferación de la población celular ; • espermatogénesis ; • regulación positiva de la fosforilación de la proteína SMAD restringida por la vía ; • regulación positiva de la secreción de la hormona luteinizante ; • regulación de la proliferación de la población celular ; • desarrollo del tabique cardíaco ; • regulación negativa de la muerte celular ; • regulación del desarrollo del folículo piloso ; • celular respuesta al estímulo de BMP ; • transición epitelial a mesenquimatosa implicada en la formación del cojín endocárdico ; • desarrollo del tronco encefálico ; • proliferación de la población celular ; • regulación de la unión ; • ensamblaje del complejo proteico SMAD ; • morfogénesis del mesénquima metanéfrico ; • regulación positiva de la transición epitelial a mesenquimatosa ; • regulación positiva de la transcripción de la ARN polimerasa II promotor implicado en la respuesta celular al estímulo químico ; • regulación de la transcripción por la ARN polimerasa II ; • ramificación implicada en la morfogénesis de la yema ureteral ; • regulación de la transcripción, plantilla de ADN ; • morfogénesis de los dedos embrionarios ; • desarrollo del útero pment ; • guía de axones ; • mantenimiento de la población de células madre somáticas ; • gastrulación ; • regulación positiva de la metilación de la histona H3-K4 ; • regulación negativa de la transcripción, plantilla de ADN ; • respuesta al factor de crecimiento transformante beta ; • activación de células endoteliales ; • regulación positiva del receptor beta del factor de crecimiento transformante vía de señalización ; • sola fertilización ; • la transformación de receptor beta del factor de crecimiento vía de señalización ; • anterior especificación / posterior patrón ; • en el desarrollo embrionario el útero ; • regulación positiva de la proliferación celular implicado en corazón válvula morfogénesis ; • atrioventricular válvula formación ; • GO: transducción 0007243 señal intracelular ; • desarrollo crecimiento ; • desarrollo del endodermo ; • homeostasis celular de iones de hierro ; • desarrollo renal ; • formación de un límite anatómico ; • regulación positiva de la histona H3-K9 acetilación ; • regulación de la producción del factor de crecimiento transformante beta2 ; • vía de señalización mediada por interleucina-6 ; • regulación negativa de la transcripción por R NA polimerasa II ; • desarrollo de las gónadas masculina ; • el desarrollo del folículo ovárico ; • célula endocardial diferenciación ; • nefrogénica mesénquima morfogénesis ; • gastrulación con la formación de la boca segundos ; • desarrollo de las gónadas femeninas ; • SMAD la transducción de señales de proteína ; • respuesta a la hipoxia ; • desarrollo canal auriculoventricular ; • desarrollo mesodermo ; • regulación negativa de la célula crecimiento ; • regulación positiva de la transcripción, plantilla de ADN ; • vía de señalización de BMP ; • morfogénesis tisular ; • regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II ; • regulación positiva de la transducción de la señal de la proteína SMAD ; • especificación del eje rostral / caudal de la somita ; • desarrollo de la glándula sebácea ; • regulación positiva del folículo -secreción de hormonas estimulantes ; • regulación positiva de la vía de señalización de BMP ; • diferenciación de las células de la cresta neural ; • desarrollo de los túbulos seminíferos ; • morfogénesis de las gónadas femeninas ; • regulación de la vía de señalización del receptor beta del factor de crecimiento transformante ; • compromiso del destino de las neuronas ; • transcripción, plantilla de ADN d ; • tracto de salida septum morfogénesis ; • dejó la morfogénesis de tejidos músculo cardíaco ventricular ; • regulación negativa de la hipertrofia del músculo cardiaco ; • proteína deubiquitination ; • ventricular septum morfogénesis ; • regulación negativa de ERK1 y ERK2 en cascada ; • regulación negativa de la miofibrilla cardiaca montaje ; • proteína homotrimerization ; • pri-miARN transcripción por ARN polimerasa II ; • desarrollo del paladar secundario ; • morfogénesis de la estructura anatómica ; • diferenciación celular ; • desarrollo del mesendodermo;
	Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
	4089
	17128
	ENSG00000141646
	ENSMUSG00000024515
	Q13485
	P97471
	NM_005359
	NM_008540 ; NM_001364967 ; NM_001364968
	NP_005350
	NP_032566 ; NP_001351896 ; NP_001351897
	Wikidata
Ver / editar humano	Ver / Editar mouse

SMAD4 , también llamado miembro 4 de la familia SMAD , Madres contra el homólogo 4 decapentapléjico , o DPC4 (Deleted in Pancreatic Cancer-4) es una proteína altamente conservada presente en todos los metazoos . Pertenece a la familia SMAD de proteínas del factor de transcripción , que actúan como mediadores de la transducción de señales de TGF-β. La familia de citocinas TGFβ regula procesos críticos durante el ciclo de vida de los metazoos, con funciones importantes durante el desarrollo embrionario, la homeostasis tisular, la regeneración y la regulación inmunitaria.

SMAD 4 pertenece al grupo co-SMAD ( mediador común SMAD), la segunda clase de la familia SMAD. SMAD4 es el único co-SMAD conocido en la mayoría de los metazoos. También pertenece a la familia de proteínas Darwin que modulan a los miembros de la superfamilia de proteínas TGFβ , una familia de proteínas que desempeñan un papel en la regulación de las respuestas celulares. Mammalian SMAD4 es un homólogo de la proteína de Drosophila " Madres contra decapentapléjicos " llamada Medea.

SMAD4 interactúa con R-Smads, como SMAD2 , SMAD3 , SMAD1 , SMAD5 y SMAD8 (también llamado SMAD9) para formar complejos heterotriméricos. Una vez en el núcleo, el complejo de SMAD4 y dos R-SMADS se une al ADN y regula la expresión de diferentes genes dependiendo del contexto celular. Las reacciones intracelulares que involucran a SMAD4 se desencadenan por la unión, en la superficie de las células, de factores de crecimiento de la familia TGFβ . La secuencia de reacciones intracelulares que involucran SMADS se denomina vía SMAD o vía del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), ya que la secuencia comienza con el reconocimiento de TGF-β por las células.

Gene

En los mamíferos, SMAD4 está codificado por un gen ubicado en el cromosoma 18 . En los seres humanos, el gen SMAD4 contiene 54829 pares de bases y está ubicado entre el par n ° 51.030.212 y el par 51.085.041 en la región 21.1 del cromosoma 18.

Patrón del cromosoma 18 en Homo sapiens . El gen SMAD 4 se encuentra en el brazo largo del cromosoma, en el locus 21.1. Este lugar corresponde a la franja negra entre las regiones 12,3 y 21,2.

Proteína

SMAD4 es un polipéptido de 552 aminoácidos con un peso molecular de 60,439 Da . SMAD4 tiene dos dominios funcionales conocidos como MH1 y MH2 .

SMAD 4 se compone de tres dominios principales, incluidos MH1 (arriba), MH2 (abajo) y un dominio de enlace (derecha).

El complejo de dos SMAD3 (o de dos SMAD2) y un SMAD4 se une directamente al ADN a través de interacciones de sus dominios MH1. Estos complejos se reclutan en sitios a lo largo del genoma mediante factores de transcripción que definen el linaje celular (LDTF) que determinan la naturaleza dependiente del contexto de la acción del TGF-β. Los primeros conocimientos sobre la especificidad de unión al ADN de las proteínas Smad provienen de las pantallas de unión de oligonucleótidos, que identificaron el dúplex palindrómico 5'-GTCTAGAC-3 'como una secuencia de unión de alta afinidad para los dominios SMAD3 y SMAD4 MH1. También se han identificado otros motivos en promotores y potenciadores. Estos sitios adicionales contienen el motivo CAGCC y las secuencias de consenso GGC (GC) | (CG), estas últimas también conocidas como sitios 5GC. Los motivos 5GC están altamente representados como grupos de sitios, en regiones unidas a SMAD en todo el genoma. Estos grupos también pueden contener sitios CAG (AC) | (CC). El complejo SMAD3 / SMAD4 también se une a los elementos promotores del gen que responden a TPA, que tienen el motivo de secuencia TGAGTCAG.

Estructuras

Complejos de dominio MH1 con motivos de ADN

La primera estructura de SMAD4 unida al ADN fue el complejo con el motivo palindrómico GTCTAGAC. Recientemente, también se han determinado las estructuras del dominio SMAD4 MH1 unido a varios motivos 5GC. En todos los complejos, la interacción con el ADN implica una horquilla β conservada presente en el dominio MH1. La horquilla es parcialmente flexible en solución y su alto grado de flexibilidad conformacional permite el reconocimiento de las diferentes secuencias de 5 pb. Las interacciones eficientes con los sitios GC ocurren solo si un nucleótido G está ubicado en lo profundo de la arboleda principal y establece enlaces de hidrógeno con el grupo guanidinio de Arg81. Esta interacción facilita un contacto superficial complementario entre la horquilla de unión al ADN de Smad y el surco principal del ADN. Otras interacciones directas involucran a Lys88 y Gln83. La estructura cristalina de rayos X de los dominios SMAD4 MH1 de Trichoplax adhaerens unidos al motivo GGCGC indica una alta conservación de esta interacción en metazoos.

Dominio Smad4 MH1 unido al motivo de ADN GGCT, de PDB : 5MEZ

Vista cercana del dominio Smad4 MH1 unido al motivo de ADN GGCGC, de PDB : 5MEY

Dominio Smad4 MH1 unido al motivo de ADN GGCGC, de PDB : 5MEY

Complejos de dominio MH2

El dominio MH2, correspondiente al extremo C-terminal , es responsable del reconocimiento del receptor y la asociación con otros SMAD. Interactúa con el dominio R-SMADS MH2 y forma heterodímeros y heterotrímeros . Algunas mutaciones tumorales detectadas en SMAD4 mejoran las interacciones entre los dominios MH1 y MH2.

Nomenclatura y origen del nombre

Los SMAD están muy conservados en todas las especies, especialmente en el dominio MH1 N terminal y el dominio MH2 C terminal . Las proteínas SMAD son homólogas tanto de la proteína MAD de Drosophila como de la proteína SMA de C. elegans . El nombre es una combinación de los dos. Durante la investigación de Drosophila , se encontró que una mutación en el gen MAD en la madre reprimía el gen decapentapléjico en el embrión. Se agregó la frase "Madres en contra", ya que las madres a menudo forman organizaciones que se oponen a varios temas, por ejemplo, Madres en contra de la conducción en estado de ebriedad (MADD), que refleja "la mejora del efecto materno de la dpp "; y basado en una tradición de nombres inusuales dentro de la comunidad de investigación. SMAD4 también se conoce como DPC4, JIP o MADH4.

Función y mecanismo de acción

SMAD4 es una proteína definida como un efector esencial en la vía SMAD. SMAD4 sirve como mediador entre factores de crecimiento extracelulares de la familia TGFβ y genes dentro del núcleo celular . La abreviatura co en co-SMAD significa mediador común . SMAD4 también se define como un transductor de señal.

En la vía de TGF-β, los dímeros de TGF-β son reconocidos por un receptor transmembrana, conocido como receptor de tipo II. Una vez que el receptor de tipo II es activado por la unión de TGF-β, fosforila un receptor de tipo I. El receptor de tipo I también es un receptor de superficie celular . A continuación, este receptor fosforila SMADS regulado por receptor intracelular (R-SMADS) como SMAD2 o SMAD3. A continuación, los R-SMADS fosforilados se unen a SMAD4. La asociación R-SMADs-SMAD4 es un complejo heteromérico . Este complejo va a pasar del citoplasma al núcleo: es la translocación. SMAD4 puede formar complejos heterotriméricos, heterohexámeros o heterodiméricos con R-SMADS.

SMAD4 es un sustrato de la cinasa Erk / MAPK y GSK3 . La estimulación de la vía FGF ( factor de crecimiento de fibroblastos ) conduce a la fosforilación de Smad4 por Erk del sitio MAPK canónico ubicado en la treonina 277. Este evento de fosforilación tiene un efecto doble sobre la actividad de Smad4. En primer lugar, permite que Smad4 alcance su pico de actividad transcripcional activando un dominio de activación de la transcripción regulado por el factor de crecimiento ubicado en la región enlazadora de Smad4, SAD (Dominio de activación de Smad). En segundo lugar, MAPK ceba Smad4 para las fosforilaciones mediadas por GSK3 que causan inhibición de la transcripción y también genera un fosfodegron utilizado como sitio de acoplamiento por la ubiquitina E3 ligasa Beta-transducin Repeat Containing ( beta-TrCP ) que poliubiquitina Smad4 y lo dirige para su degradación en el proteasoma . Se han propuesto fosforilaciones de Smad4 GSK3 para regular la estabilidad de la proteína durante la progresión del cáncer de páncreas y colon .

En el núcleo, el complejo heteromérico se une a los promotores e interactúa con los activadores de la transcripción. Los complejos SMAD3 / SMAD4 pueden unirse directamente al SBE. Estas asociaciones son débiles y requieren factores de transcripción adicionales como miembros de la familia AP-1 , TFE3 y FoxG1 para regular la expresión génica .

Muchos ligandos de TGFβ utilizan esta vía y, posteriormente, SMAD4 participa en muchas funciones celulares como la diferenciación , la apoptosis , la gastrulación , el desarrollo embrionario y el ciclo celular .

Significación clínica

Se pueden realizar experimentos genéticos como el gen knockout (KO), que consiste en modificar o inactivar un gen, para ver los efectos de un SMAD 4 disfuncional en el organismo de estudio. Los experimentos se realizan a menudo en el ratón doméstico ( Mus musculus ).

Se ha demostrado que, en ratón KO de SMAD4 , las células de la granulosa , que secretan hormonas y factores de crecimiento durante el desarrollo del ovocito , sufren luteinización prematura y expresan niveles más bajos de receptores de la hormona estimulante del folículo (FSHR) y niveles más altos de receptores de la hormona luteinizante. (LHR). Esto puede deberse en parte al deterioro de los efectos de la proteína 7 morfogenética ósea , ya que BMP-7 utiliza la vía de señalización SMAD4.

Las deleciones en los genes que codifican SMAD1 y SMAD5 también se han relacionado con tumores metastásicos de células de la granulosa en ratones.

SMAD4, a menudo se encuentra mutado en muchos cánceres. La mutación puede heredarse o adquirirse durante la vida de un individuo. Si se hereda, la mutación afecta tanto a las células somáticas como a las células de los órganos reproductores. Si se adquiere la mutación SMAD 4 , solo existirá en determinadas células somáticas. De hecho, SMAD 4 no es sintetizado por todas las células. La proteína está presente en la piel, el páncreas, el colon, el útero y las células epiteliales. También es producido por fibroblastos . El SMAD 4 funcional participa en la regulación de la vía de transducción de señales de TGF-β, que regula negativamente el crecimiento de células epiteliales y la matriz extracelular (MEC). Cuando se altera la estructura de SMAD 4, la expresión de los genes implicados en el crecimiento celular ya no está regulada y la proliferación celular puede continuar sin ninguna inhibición. El importante número de divisiones celulares conduce a la formación de tumores y luego al cáncer colorrectal multiploide y al carcinoma de páncreas . Se encuentra inactivado en al menos el 50% de los cánceres de páncreas.

Se ha demostrado que las mutaciones somáticas encontradas en cánceres humanos del dominio MH1 de SMAD 4 inhiben la función de unión al ADN de este dominio.

SMAD 4 también se encuentra mutado en la autosómica dominante enfermedad síndrome de poliposis juvenil (JPS). El SPJ se caracteriza por pólipos hamartomatosos en el tracto gastrointestinal (GI). Estos pólipos suelen ser benignos, sin embargo, tienen un mayor riesgo de desarrollar cánceres gastrointestinales , en particular cáncer de colon . Se han identificado alrededor de 60 mutaciones que causan JPS. Se han relacionado con la producción de un SMAD 4 más pequeño, con dominios faltantes que impiden que la proteína se una a R-SMADS y forme complejos heteroméricos .

Las mutaciones en SMAD4 (en su mayoría sustituciones) pueden causar el síndrome de Myhre , un trastorno hereditario poco común que se caracteriza por discapacidades mentales, baja estatura, rasgos faciales inusuales y diversas anomalías óseas.

Referencias

Otras lecturas

Miyazono K (2000). "Señalización de TGF-beta por proteínas Smad". Reseñas de citocinas y factores de crecimiento . 11 (1–2): 15–22. doi : 10.1016 / S1359-6101 (99) 00025-8 . PMID 10708949 .
Wrana JL, Attisano L (2000). "El camino de Smad". Reseñas de citocinas y factores de crecimiento . 11 (1–2): 5–13. doi : 10.1016 / S1359-6101 (99) 00024-6 . PMID 10708948 .
Verschueren K, Huylebroeck D (2000). "Notable versatilidad de las proteínas Smad en el núcleo de células activadas por factor de crecimiento transformante-beta". Reseñas de citocinas y factores de crecimiento . 10 (3–4): 187–99. doi : 10.1016 / S1359-6101 (99) 00012-X . PMID 10647776 .
Massagué J (1998). "Transducción de señales TGF-beta" . Revisión anual de bioquímica . 67 : 753–91. doi : 10.1146 / annurev.biochem.67.1.753 . PMID 9759503 .
Klein-Scory S, Zapatka M, Eilert-Micus C, Hoppe S, Schwarz E, Schmiegel W, Hahn SA, Schwarte-Waldhoff I (2008). "La reexpresión de Smad4 inducible de alto nivel en la línea celular de cáncer de cuello uterino C4-II está asociada con un perfil de expresión génica que predice un papel preferencial de Smad4 en la composición de la matriz extracelular" . BMC Cancer . 7 : 209. doi : 10.1186 / 1471-2407-7-209 . PMC 2186346 . PMID 17997817 .
Kalo E, Buganim Y, Shapira KE, Besserglick H, Goldfinger N, Weisz L, Stambolsky P, Henis YI, Rotter V (diciembre de 2007). "El p53 mutante atenúa la vía de señalización del factor de crecimiento transformante beta1 (TGF-beta1) dependiente de SMAD reprimiendo la expresión del receptor de TGF-beta tipo II" . Biología Molecular y Celular . 27 (23): 8228–42. doi : 10.1128 / MCB.00374-07 . PMC 2169171 . PMID 17875924 .
Aretz S, Stienen D, Uhlhaas S, Stolte M, Entius MM, Loff S, Back W, Kaufmann A, Keller KM, Blaas SH, Siebert R, Vogt S, Spranger S, Holinski-Feder E, Sunde L, Propping P, Friedl W (noviembre de 2007). "Alta proporción de grandes deleciones genómicas y una actualización del fenotipo del genotipo en 80 familias no relacionadas con síndrome de poliposis juvenil" . Revista de Genética Médica . 44 (11): 702–9. doi : 10.1136 / jmg.2007.052506 . PMC 2752176 . PMID 17873119 .
Ali S, Cohen C, Little JV, Sequeira JH, Mosunjac MB, Siddiqui MT (octubre de 2007). "La utilidad de SMAD4 como marcador inmunohistoquímico diagnóstico del adenocarcinoma de páncreas y su expresión en otros tumores sólidos". Citopatología diagnóstica . 35 (10): 644–8. doi : 10.1002 / dc.20715 . PMID 17854080 . S2CID 36682992 .
Milet J, Dehais V, Bourgain C, Jouanolle AM, Mosser A, Perrin M, Morcet J, Brissot P, David V, Deugnier Y, Mosser J (octubre de 2007). "Las variantes comunes en los genes BMP2, BMP4 y HJV de la vía de regulación de la hepcidina modulan la penetrancia de la hemocromatosis HFE" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 81 (4): 799–807. doi : 10.1086 / 520001 . PMC 2227929 . PMID 17847004 .
Salek C, Benesova L, Zavoral M, Nosek V, Kasperova L, Ryska M, Strnad R, Traboulsi E, Minarik M (julio de 2007). "Evaluación de la relevancia clínica del examen de mutaciones de K-ras, p16 y p53 junto con pérdidas alélicas en 9p y 18q en muestras de aspiración con aguja fina guiadas por EUS de pacientes con pancreatitis crónica y cáncer de páncreas" . Revista mundial de gastroenterología . 13 (27): 3714-20. doi : 10.3748 / wjg.v13.i27.3714 . PMC 4250643 . PMID 17659731 .
Sebestyén A, Hajdu M, Kis L, Barna G, Kopper L (septiembre de 2007). "Efecto apoptótico dependiente de PP2A independiente de Smad4 del factor de crecimiento transformante exógeno beta 1 en células de linfoma". Investigación celular experimental . 313 (15): 3167–74. doi : 10.1016 / j.yexcr.2007.05.028 . PMID 17643425 .
Martin MM, Buckenberger JA, Jiang J, Malana GE, Knoell DL, Feldman DS, Elton TS (septiembre de 2007). "TGF-beta1 estimula la expresión del receptor AT1 humano en fibroblastos pulmonares mediante la comunicación cruzada entre las vías de señalización de Smad, p38 MAPK, JNK y PI3K" . Revista estadounidense de fisiología. Fisiología Celular y Molecular Pulmonar . 293 (3): L790–9. doi : 10.1152 / ajplung.00099.2007 . PMC 2413071 . PMID 17601799 .
Levy L, Howell M, Das D, Harkin S, Episkopou V, Hill CS (septiembre de 2007). "Arkadia activa la transcripción dependiente de Smad3 / Smad4 desencadenando la degradación de SnoN inducida por la señal" . Biología Molecular y Celular . 27 (17): 6068–83. doi : 10.1128 / MCB.00664-07 . PMC 1952153 . PMID 17591695 .
Grijelmo C, Rodrigue C, Svrcek M, Bruyneel E, Hendrix A, de Wever O, Gespach C (agosto de 2007). "Actividad proinvasiva de BMP-7 a través de vías de señalización dependientes de SMAD4 / src y ERK / Rac / JNK en células de cáncer de colon". Señalización celular . 19 (8): 1722–32. doi : 10.1016 / j.cellsig.2007.03.008 . PMID 17478078 .
Sonegawa H, Nukui T, Li DW, Takaishi M, Sakaguchi M, Huh NH (julio de 2007). "Implicación del deterioro en la vía mediada por S100C / A11 en la resistencia de las líneas celulares de cáncer escamoso humano a la supresión del crecimiento inducida por TGFbeta" . Revista de Medicina Molecular . 85 (7): 753–62. doi : 10.1007 / s00109-007-0180-7 . PMID 17476473 . S2CID 15667203 .
Sheikh AA, Vimalachandran D, Thompson CC, Jenkins RE, Nedjadi T, Shekouh A, Campbell F, Dodson A, Prime W, Crnogorac-Jurcevic T, Lemoine NR, Costello E (junio de 2007). "La expresión de S100A8 en monocitos asociados al cáncer de páncreas se asocia con el estado de Smad4 de las células de cáncer de páncreas". Proteómica . 7 (11): 1929–40. doi : 10.1002 / pmic.200700072 . PMID 17469085 . S2CID 35648264 .
Popović Hadzija M, Korolija M, Jakić Razumović J, Pavković P, Hadzija M, Kapitanović S (abril de 2007). "Mutaciones K-ras y Dpc4 en pancreatitis crónica: serie de casos" . Revista médica croata . 48 (2): 218–24. PMC 2080529 . PMID 17436386 .
Losi L, Bouzourene H, Benhattar J (mayo de 2007). "La pérdida de expresión de Smad4 predice metástasis hepática en cáncer colorrectal humano" . Informes de Oncología . 17 (5): 1095–9. doi : 10.3892 / o 17.5.1095 . PMID 17390050 .
Karlsson G, Blank U, Moody JL, Ehinger M, Singbrant S, Deng CX, Karlsson S (marzo de 2007). "Smad4 es fundamental para la autorrenovación de las células madre hematopoyéticas" . La Revista de Medicina Experimental . 204 (3): 467–74. doi : 10.1084 / jem.20060465 . PMC 2137898 . PMID 17353364 .
Takano S, Kanai F, Jazag A, Ijichi H, Yao J, Ogawa H, Enomoto N, Omata M, Nakao A (marzo de 2007). "Smad4 es esencial para la regulación a la baja de E-cadherina inducida por TGF-beta en la línea celular de cáncer de páncreas PANC-1". Revista de bioquímica . 141 (3): 345–51. doi : 10.1093 / jb / mvm039 . PMID 17301079 .

Languages

In other projects