Metabolismo del etanol - Ethanol metabolism

El etanol , un alcohol que se encuentra en la naturaleza y en las bebidas alcohólicas , se metaboliza a través de una compleja vía metabólica catabólica . En los seres humanos, varias enzimas participan en el procesamiento del etanol primero en acetaldehído y luego en ácido acético y acetil-CoA . Una vez que se forma acetil-CoA, se convierte en un sustrato para el ciclo del ácido cítrico que finalmente produce energía celular y libera agua y dióxido de carbono . Debido a las diferencias en la presencia y disponibilidad de enzimas, los adultos y los fetos humanos procesan el etanol a través de diferentes vías. La variación genética en estas enzimas puede conducir a una variación en la eficiencia catalítica entre individuos. El hígado es el principal órgano que metaboliza el etanol debido a su alta concentración de estas enzimas.

Fisiología metabólica humana

Etanol y evolución

El sistema digestivo humano promedio produce aproximadamente 3  g de etanol por día a través de la fermentación de su contenido. Por tanto, la degradación catabólica del etanol es esencial para la vida, no solo de los seres humanos, sino de todos los organismos conocidos. Ciertas secuencias de aminoácidos de las enzimas utilizadas para oxidar el etanol se conservan (sin cambios) y se remontan al último antepasado común de más de 3,5  bya. Esta función es necesaria porque todos los organismos producen alcohol en pequeñas cantidades por varias vías, principalmente a través de la síntesis de ácidos grasos , el metabolismo de los glicerolípidos y las vías de biosíntesis de los ácidos biliares . Si el cuerpo no tuviera un mecanismo para catabolizar los alcoholes, se acumularían en el cuerpo y se volverían tóxicos. Este podría ser un razonamiento evolutivo para el catabolismo del alcohol también por sulfotransferasa .

Estructuras fisiológicas

Un tema organizativo básico en los sistemas biológicos es que la creciente complejidad en tejidos y órganos especializados permite una mayor especificidad de función. Esto ocurre para el procesamiento de etanol en el cuerpo humano. Las enzimas necesarias para las reacciones de oxidación se limitan a determinados tejidos. En particular, se encuentran concentraciones mucho más altas de tales enzimas en el hígado , que es el sitio principal del catabolismo del alcohol. Las variaciones en los genes influyen en el metabolismo del alcohol y la conducta de beber.

Consideraciones termodinámicas

Termodinámica energética

Cálculos de energía

La reacción de etanol a dióxido de carbono y agua es compleja y se desarrolla en tres pasos. A continuación, se muestra la energía libre de formación de Gibbs para cada paso con los valores de ΔG f dados en el CRC.

Reacción completa:
C 2 H 6 O (etanol) → C 2 H 4 O (acetaldehído) → C 2 H 4 O 2 (ácido acético) → acetil-CoA → 3H 2 O + 2CO 2 .
ΔG f = Σ ΔG fp - ΔG fo

Paso uno

C 2 H 6 O (etanol) + NAD + → C 2 H 4 O (acetaldehído) + NADH + H +
Etanol:−174,8 kJ / mol
Acetaldehído :−127,6 kJ / mol
ΔG f1 =−127,6 kJ / mol +174,8 kJ / mol =47,2 kJ / mol (endergónico)
ΣΔG f =47,2 kJ / mol (endergónico, pero esto no tiene en cuenta la reducción simultánea de NAD + ).

Segundo paso

C 2 H 4 O (acetaldehído) + NAD + + H 2 O → C 2 H 4 O 2 (ácido acético) + NADH + H +
Acetaldehído:−127,6 kJ / mol
Ácido acético :−389,9 kJ / mol
ΔG f2 =−389,9 kJ / mol +127,6 kJ / mol =−262,3 kJ / mol (exergónico)
ΣΔG f =−262,3 kJ / mol +47,2 kJ / mol =−215.1 kJ / mol (exergónico, pero nuevamente esto no toma en consideración la reducción de NAD + .)

Paso tres

C 2 H 4 O 2 (ácido acético) + CoA + ATP → Acetil-CoA + AMP + PP i

(Debido a que la energía de Gibbs es una función de estado, omitimos la formación de Acetil-CoA (paso 3), por falta de valores termodinámicos).

Para la oxidación del ácido acético tenemos:
Ácido acético:−389,9 kJ / mol
3H 2 O + 2CO 2 :−1 500 .1 kJ / mol
ΔG f4 =−1500 kJ / mol +389,6 kJ / mol =−1 110 .5 kJ / mol (exergónico)
ΣΔG f =−1 110 .5 kJ / mol -215,1 kJ / mol =-1 325 0,6 kJ / mol (exergónica)

Discusión de cálculos

Si el catabolismo del alcohol llega hasta su finalización, entonces tenemos un evento muy exotérmico que produce algunos 1325 kJ / mol de energía. Si la reacción se detiene a mitad de camino a través de las vías metabólicas, lo que sucede porque el ácido acético se excreta en la orina después de beber, entonces no se puede derivar tanta energía del alcohol, de hecho, solo215,1 kJ / mol . Como mínimo, se determina que los límites teóricos del rendimiento energético son−215,1 kJ / mol a-1 325 0,6 kJ / mol . También es importante señalar que el paso 1 de esta reacción es endotérmico y requiere47,2 kJ / mol de alcohol, o aproximadamente 3 moléculas de trifosfato de adenosina (ATP) por molécula de etanol.

Esquema de reacción orgánica

Pasos de la reacción

Los primeros tres pasos de las vías de reacción conducen del etanol al acetaldehído, al ácido acético al acetil-CoA . Una vez que se forma acetil-CoA, es libre de entrar directamente en el ciclo del ácido cítrico . Sin embargo, en condiciones alcohólicas, el ciclo del ácido cítrico se ha estancado por el exceso de NADH derivado de la oxidación del etanol. El respaldo resultante de acetato desplaza el equilibrio de reacción para la acetaldehído deshidrogenasa de nuevo hacia el acetaldehído. Posteriormente, el acetaldehído se acumula y comienza a formar enlaces covalentes con macromoléculas celulares, formando aductos tóxicos que, eventualmente, conducen a la muerte de la célula. Este mismo exceso de NADH procedente de la oxidación del etanol hace que el hígado se aleje de la oxidación de ácidos grasos, que produce NADH, hacia la síntesis de ácidos grasos, que consume NADH. Se cree que esta lipogénesis consecuente subyace al menos en gran parte a la patogénesis de la enfermedad del hígado graso alcohólico .

Expresión genética y metabolismo del etanol

Etanol a acetaldehído en humanos adultos

En humanos adultos, el etanol se oxida a acetaldehído usando NAD + , principalmente a través de la enzima hepática alcohol deshidrogenasa IB (clase I), polipéptido beta (ADH1B, EC 1.1.1.1). El gen que codifica esta enzima se encuentra en el locus del cromosoma 4. La enzima codificada por este gen es un miembro de la familia de la alcohol deshidrogenasa. Los miembros de esta familia de enzimas metabolizan una amplia variedad de sustratos, que incluyen etanol, retinol , otros alcoholes alifáticos, hidroxiesteroides y productos de peroxidación lipídica . Esta proteína codificada, que consta de varios homo y heterodímeros de subunidades alfa, beta y gamma, exhibe una alta actividad para la oxidación del etanol y juega un papel importante en el catabolismo del etanol. Tres genes que codifican subunidades alfa, beta y gamma están organizados en tándem en un segmento genómico como un grupo de genes.

Etanol a acetaldehído en fetos humanos

En embriones y fetos humanos, el etanol no se metaboliza a través de este mecanismo, ya que las enzimas ADH aún no se expresan en una cantidad significativa en el hígado fetal humano (la inducción de ADH solo comienza después del nacimiento y requiere años para alcanzar niveles adultos). Por consiguiente, el hígado fetal no puede metabolizar el etanol ni otros xenobióticos de bajo peso molecular. En los fetos, el etanol es metabolizado a velocidades mucho más lentas por diferentes enzimas de la superfamilia del citocromo P-450 (CYP), en particular por CYP2E1. La baja tasa fetal de depuración de etanol es responsable de la importante observación de que el compartimento fetal retiene niveles elevados de etanol mucho tiempo después de que la actividad de ADH adulta en el hígado materno ha eliminado el etanol de la circulación materna. Se ha detectado la expresión y actividad de CYP2E1 en varios tejidos fetales humanos después del inicio de la organogénesis (aproximadamente 50 días de gestación). Se sabe que la exposición al etanol promueve una mayor inducción de esta enzima en tejidos fetales y adultos. CYP2E1 es un contribuyente importante al llamado Sistema de oxidación de etanol microsomal (MEOS) y se cree que su actividad en los tejidos fetales contribuye significativamente a la toxicidad del consumo de etanol materno. En presencia de etanol y oxígeno, se sabe que CYP2E1 libera radicales superóxido e induce la oxidación de ácidos grasos poliinsaturados a productos aldehídos tóxicos como el 4-hidroxinonenal (HNE).

Acetaldehído a ácido acético

En este punto del proceso metabólico, se utiliza el sistema de punto de alcohol ACS. Estandariza la concentración de etanol independientemente del volumen, según las coordenadas de fermentación y reacción, en cascada a través del enlace β-1,6. El acetaldehído es un compuesto altamente inestable y forma rápidamente estructuras de radicales libres que son altamente tóxicos si no se apagan con antioxidantes como el ácido ascórbico ( vitamina C ) o la tiamina ( vitamina B1 ). Estos radicales libres pueden dañar las células de la cresta neural embrionaria y provocar graves defectos de nacimiento. La exposición prolongada del riñón y el hígado a estos compuestos en alcohólicos crónicos puede provocar daños graves. La literatura también sugiere que estas toxinas pueden influir en algunos de los efectos nocivos asociados con las resacas.

La enzima asociada con la transformación química de acetaldehído en ácido acético es la familia de la aldehído deshidrogenasa 2 ( ALDH2 , EC 1.2.1.3). En los seres humanos, el gen que codifica esta enzima se encuentra en el cromosoma 12, locus q24.2. Existe una variación en este gen que conduce a diferencias observables en la eficiencia catalítica entre las personas.

Ácido acético a acetil-CoA

Dos enzimas están asociadas con la conversión de ácido acético en acetil-CoA . El primero es el miembro 2 de la familia de cadena corta de acil-CoA sintetasa ACSS2 (EC 6.2.1.1). La segunda enzima es la acetil-CoA sintasa 2 (confusamente también llamada ACSS1 ) que se localiza en las mitocondrias.

Acetil-CoA en agua y dióxido de carbono

Una vez que se forma acetil-CoA, entra en el ciclo normal del ácido cítrico .

Ver también

Referencias

Otras lecturas