Zidovudina - Zidovudine
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| Datos clinicos | |
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| Nombres comerciales | Retrovir, otros |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a687007 |
| Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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| Vías de administración |
Por vía oral , intravenosa , supositorio rectal |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | Absorción completa, después del metabolismo de primer paso disponibilidad sistémica 75% (rango 52 a 75%) |
| Enlace proteico | 30 a 38% |
| Metabolismo | Hígado |
| Vida media de eliminación | 0,5 a 3 horas |
| Excreción | Riñón y conducto biliar |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| Ligando PDB | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.152.492 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 10 H 13 N 5 O 4 |
| Masa molar | 267,245 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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  (¿qué es esto?) (verificar)
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La zidovudina ( ZDV ), también conocida como azidotimidina ( AZT ), es un medicamento antirretroviral que se usa para prevenir y tratar el VIH / SIDA . Generalmente se recomienda su uso con otros antirretrovirales. Puede usarse para prevenir la transmisión de madre a hijo durante el parto o después de una herida por pinchazo de aguja u otra exposición potencial. Se vende solo y en conjunto como lamivudina / zidovudina y abacavir / lamivudina / zidovudina . Puede administrarse por vía oral o mediante inyección lenta en una vena .
Los efectos secundarios comunes incluyen dolores de cabeza, fiebre y náuseas. Los efectos secundarios graves incluyen problemas hepáticos , daño muscular y niveles altos de lactato en sangre . Se usa comúnmente durante el embarazo y parece ser seguro para el bebé. El ZDV pertenece a la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI). Actúa inhibiendo la enzima transcriptasa inversa que usa el VIH para producir ADN y, por lo tanto, disminuye la replicación del virus.
La zidovudina se describió por primera vez en 1964. Fue aprobada en los Estados Unidos en 1987 y fue el primer tratamiento para el VIH. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . Está disponible como medicamento genérico .
Usos médicos
Tratamiento del VIH
Generalmente, el AZT se dosifica dos veces al día en combinación con otras terapias antirretrovirales. Este enfoque se conoce como terapia antirretroviral altamente activa ( HAART ) y se utiliza para prevenir la probabilidad de resistencia al VIH.
Prevención del VIH
El AZT se ha utilizado para la profilaxis posterior a la exposición (PEP) en combinación con otro fármaco antirretroviral llamado lamivudina . Juntos trabajan para reducir sustancialmente el riesgo de infección por VIH después de la primera exposición única al virus. Más recientemente, el AZT ha sido reemplazado por otros antirretrovirales como tenofovir para proporcionar PEP.
AZT es ahora una parte principal de la vía clínica tanto para la profilaxis previa a la exposición como para el tratamiento posterior a la exposición de la transmisión maternoinfantil del VIH durante el embarazo, el trabajo de parto y el parto, y se ha demostrado que es integral para los hermanos no infectados perinatal y desarrollo neonatal . Sin AZT, entre el 10 y el 15% de los fetos con madres infectadas por el VIH se infectarán. Se ha demostrado que el AZT reduce este riesgo a tan solo un 8% cuando se administra en un régimen de tres partes después de la concepción, el parto y seis semanas después del parto. Medidas de precaución consistentes y proactivas, como el uso riguroso de medicamentos antirretrovirales, cesárea , mascarillas faciales, guantes de goma resistentes, pañales desechables clínicamente separados y evitar el contacto con la boca reducirán aún más la transmisión del VIH por parte de los niños a un mínimo de 1-2%.
Durante 1994 a 1999, el AZT fue la forma principal de prevención de la transmisión del VIH de madre a hijo. La profilaxis con AZT previno más de 1000 muertes de padres e infantes por SIDA en los Estados Unidos. En los EE. UU. En ese momento, el estándar de atención aceptado para las madres VIH positivas se conocía como el régimen 076 e incluía cinco dosis diarias de AZT desde el segundo trimestre en adelante, así como AZT administrado por vía intravenosa durante el trabajo de parto. Como este tratamiento era largo y costoso, se consideró inviable en el Sur global , donde la transmisión de madre a hijo era un problema importante. A fines de la década de 1990 se iniciaron varios estudios que buscaban probar la eficacia de un régimen más corto y simple para su uso en países con "escasos recursos". Este curso corto de AZT fue un estándar de atención inferior y se habría considerado negligencia si se hubiera probado en los EE. UU. sin embargo, era un tratamiento que mejoraría el cuidado y la supervivencia de los sujetos empobrecidos.
Propiedades antibacterianas
La zidovudina también tiene propiedades antibacterianas, aunque no se usa de forma rutinaria en entornos clínicos. Actúa sobre las bacterias con un mecanismo de acción que aún no se ha explicado del todo. Los resultados prometedores de los estudios in vitro e in vivo mostraron la eficacia del AZT también contra bacterias gramnegativas multirresistentes (incluidas las cepas aisladas productoras de metalo-β-lactamasa y portadoras de mcr-1), especialmente en combinación con otros agentes activos (p. Ej., Fosfomicina, colistina, tigeciclina).
Efectos secundarios
Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas, vómitos, reflujo ácido (acidez de estómago), dolor de cabeza, reducción cosmética de la grasa corporal abdominal, sueño ligero y pérdida del apetito. Los efectos secundarios menos comunes incluyen una leve decoloración de las uñas de las manos y los pies, elevación del estado de ánimo, hormigueo ocasional o entumecimiento transitorio de las manos o los pies y una decoloración leve de la piel. Las reacciones alérgicas son raras.
La terapia temprana a largo plazo con dosis más altas de AZT se asoció inicialmente con efectos secundarios que a veces limitaban la terapia, como anemia , neutropenia , hepatotoxicidad , miocardiopatía y miopatía . En general, se encontró que todas estas condiciones eran reversibles tras la reducción de las dosis de AZT. Se han atribuido a varias causas posibles, incluido el agotamiento transitorio del ADN mitocondrial , la sensibilidad de la γ-ADN polimerasa en algunas mitocondrias celulares , el agotamiento del trifosfato de timidina , el estrés oxidativo , la reducción de la L - carnitina intracelular o la apoptosis de las células musculares. La anemia debida al AZT se trató con éxito utilizando eritropoyetina para estimular la producción de glóbulos rojos . Los fármacos que inhiben la glucuronidación hepática , como indometacina , nordazepam , ácido acetilsalicílico (aspirina) y trimetoprim, disminuyeron la tasa de eliminación y aumentaron la fuerza terapéutica del medicamento. Hoy en día, los efectos secundarios son mucho menos comunes con el uso de dosis más bajas de AZT. Según la IARC, existe evidencia suficiente en animales de experimentación de la carcinogenicidad de la zidovudina; posiblemente sea cancerígeno para los seres humanos ( Grupo 2B ).
Resistencia viral
Incluso en las dosis más altas que se pueden tolerar en los pacientes, el AZT no es lo suficientemente potente como para prevenir toda la replicación del VIH y solo puede ralentizar la replicación del virus y la progresión de la enfermedad. El tratamiento prolongado con AZT puede hacer que el VIH desarrolle resistencia al AZT mediante la mutación de su transcriptasa inversa . Para retrasar el desarrollo de la resistencia, los médicos generalmente recomiendan que se administre AZT en combinación con otro inhibidor de la transcriptasa inversa y un antirretroviral de otro grupo, como un inhibidor de proteasa , un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido o un inhibidor de la integrasa ; este tipo de terapia se conoce como HAART ( terapia antirretroviral altamente activa).
Mecanismo de acción
AZT es un análogo de timidina . El AZT actúa inhibiendo selectivamente la transcriptasa inversa del VIH , la enzima que usa el virus para hacer una copia del ADN de su ARN . La transcripción inversa es necesaria para la producción del ADN bicatenario del VIH , que posteriormente se integraría en el material genético de la célula infectada (donde se denomina provirus ).
Las enzimas celulares convierten el AZT en la forma eficaz de 5'-trifosfato. Los estudios han demostrado que la terminación de las cadenas de ADN formadoras del VIH es el factor específico del efecto inhibidor.
En dosis muy altas, la forma de trifosfato de AZT también puede inhibir la ADN polimerasa utilizada por las células humanas para someterse a la división celular , pero independientemente de la dosis, el AZT tiene una afinidad aproximadamente 100 veces mayor por la transcriptasa inversa del VIH. Se ha sugerido que la selectividad se debe a la capacidad de la célula para reparar rápidamente su propia cadena de ADN si es interrumpida por AZT durante su formación, mientras que el virus del VIH carece de esa capacidad. Por tanto, el AZT inhibe la replicación del VIH sin afectar la función de las células no infectadas. En dosis suficientemente altas, el AZT comienza a inhibir la ADN polimerasa celular utilizada por las mitocondrias para replicarse, lo que explica sus efectos potencialmente tóxicos pero reversibles en los músculos cardíacos y esqueléticos , lo que causa miositis .
Química
El AZT cristaliza en una estructura de sal monoclínica nucleada asimétrica , formando una red de dímeros de pares de bases con enlaces de hidrógeno-nitrógeno-oxígeno igualados; su superestructura reticular cristalizada de múltiples escalas y la polaridad del enlace electrostático del grupo de cabeza del tensioactivo se informó en 1987 y 1988.
Historia
Investigación inicial del cáncer
En la década de 1960, la teoría de que la mayoría de los cánceres eran causados por retrovirus ambientales ganó apoyo clínico y financiación. Recientemente se supo, debido al trabajo de los premios Nobel Howard Temin y David Baltimore , que casi todos los cánceres de aves fueron causados por retrovirus de aves, pero aún no se habían encontrado los retrovirus humanos correspondientes.
En el trabajo paralelo, se ha demostrado que otros compuestos que bloquearon con éxito la síntesis de ácidos nucleicos son agentes antibacterianos, antivirales y anticancerígenos, el trabajo principal que se está realizando en el laboratorio de los premios Nobel George Hitchings y Gertrude Elion , conduciendo al desarrollo de el agente antitumoral 6-mercaptopurina .
Jerome Horwitz, del Instituto de Cáncer Barbara Ann Karmanos y la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Wayne, sintetizó por primera vez el AZT en 1964 gracias a una subvención de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU . (NIH) . El desarrollo se archivó después de que demostró ser biológicamente inerte en ratones. En 1974, Wolfram Ostertag del Instituto Max Planck de Medicina Experimental en Göttingen , Alemania , informó que el AZT se dirigía específicamente al virus Friend (cepa del virus de la leucemia murina ).
Este informe atrajo poco interés de otros investigadores ya que el virus de la leucemia Friend es un retrovirus y, en ese momento, no se conocían enfermedades humanas causadas por retrovirus.
Investigación sobre el VIH / SIDA
En 1983, investigadores del Institut Pasteur de París identificaron el retrovirus ahora conocido como Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) como la causa del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en humanos. Poco después, Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya y Robert Yarchoan del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (NCI) iniciaron un programa para desarrollar terapias para el VIH / SIDA. Utilizando una línea de linfocitos T CD4 + que habían fabricado, desarrollaron un ensayo para detectar la capacidad de los fármacos para proteger a los linfocitos T CD4 + de ser destruidos por el VIH. Para acelerar el proceso de descubrimiento de un fármaco, los investigadores del NCI buscaron activamente colaboraciones con empresas farmacéuticas que tuvieran acceso a bibliotecas de compuestos con potencial actividad antiviral. Este ensayo podría probar simultáneamente tanto el efecto anti-VIH de los compuestos como su toxicidad contra las células T infectadas.
En junio de 1984, el virólogo Marty St. Clair de Burroughs-Wellcome estableció un programa para descubrir medicamentos con el potencial de inhibir la replicación del VIH. Burroughs-Wellcome tenía experiencia en análogos de nucleósidos y enfermedades virales, dirigido por investigadores como George Hitchings , Gertrude Elion , David Barry, Paul (Chip) McGuirt Jr., Philip Furman, Martha St. Clair, Janet Rideout , Sandra Lehrman y otros. Sus esfuerzos de investigación se centraron en parte en la enzima viral transcriptasa inversa . La transcriptasa inversa es una enzima que los retrovirus, incluido el VIH, utilizan para replicarse. Las pruebas secundarias se realizaron en células de ratón infectadas con los retrovirus Friend virus o el virus del sarcoma de Harvey, ya que el grupo de Wellcome no tenía un ensayo antiviral interno viable para el VIH en ese momento, y se creía que estos otros retrovirus representaban sustitutos razonables. El AZT demostró ser un inhibidor notablemente potente tanto del virus Friend como del virus del sarcoma de Harvey, y una búsqueda en los registros de la compañía mostró que había demostrado una baja toxicidad cuando se probó su actividad antibacteriana en ratas muchos años antes. Basándose en parte en estos resultados, el químico de nucleósidos Janet Rideout seleccionó el AZT como uno de los 11 compuestos para enviar al NCI para su análisis en el ensayo antiviral del VIH de esa organización.
En febrero de 1985, los científicos del NCI descubrieron que el AZT tenía una potente eficacia in vitro. Varios meses después, se inició un ensayo clínico de fase 1 de AZT en el NCI en el NCI y en la Universidad de Duke. Al realizar este ensayo de fase I, se basaron en su experiencia en un ensayo anterior, con suramina, otro fármaco que había demostrado una actividad anti-VIH eficaz en el laboratorio. Este ensayo inicial de AZT demostró que el fármaco se podía administrar de forma segura a pacientes con VIH, que aumentaba sus recuentos de CD4 , restauraba la inmunidad de las células T según lo medido mediante pruebas cutáneas y que mostraba una fuerte evidencia de eficacia clínica, como inducir el aumento de peso. en pacientes con SIDA. También mostró que los niveles de AZT que funcionaban in vitro se podían inyectar en pacientes en forma de suero y supositorio, y que el fármaco penetraba profundamente solo en los cerebros infectados.
Patente registrada y aprobación de la FDA
Posteriormente, Burroughs-Wellcome llevó a cabo un riguroso ensayo aleatorio de AZT , doble ciego y controlado con placebo , que demostró que el AZT prolonga de forma segura la vida de las personas con VIH. Burroughs-Wellcome solicitó una patente para el AZT en 1985. El Comité Asesor Anti-Infeccioso de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) votó diez a uno para recomendar la aprobación del AZT. La FDA aprobó el medicamento (a través del entonces nuevo sistema de aprobación acelerada de la FDA ) para su uso contra el VIH, el SIDA y el Complejo relacionado con el SIDA (ARC, un término médico ahora obsoleto para la enfermedad anterior al SIDA) el 20 de marzo de 1987. El tiempo entre la primera demostración de que el AZT era activo contra el VIH en el laboratorio y su aprobación fue de 25 meses, el período más corto de desarrollo de fármacos en la historia reciente.
Posteriormente, el AZT fue aprobado por unanimidad para bebés y niños en 1990. El AZT se administró inicialmente en dosis algo más altas que en la actualidad, típicamente 400 mg cada cuatro horas, día y noche. La escasez de alternativas para el tratamiento del VIH / SIDA en ese momento afirmaba sin ambigüedades la relación riesgo / beneficio para la salud, con una inevitable muerte lenta, desfigurante y dolorosa por el VIH que superaba el efecto secundario del medicamento de anemia y malestar transitorio .
sociedad y Cultura
En 1991, el grupo de defensa Public Citizen presentó una demanda alegando que las patentes no eran válidas. Posteriormente, Barr Laboratories y Novopharm Ltd.también impugnaron la patente, en parte basándose en la afirmación de que los científicos del NCI Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya y Robert Yarchoan deberían haber sido nombrados inventores, y esas dos empresas solicitaron a la FDA vender AZT como un medicamento genérico. En respuesta, Burroughs Wellcome Co. presentó una demanda contra las dos empresas. La Corte de Apelaciones del Circuito Federal de los Estados Unidos falló en 1992 a favor de Burroughs Wellcome, dictaminando que aunque nunca lo habían probado contra el VIH, lo habían concebido funcionando antes de enviarlo a los científicos del NCI. Esta demanda fue apelada ante la Corte Suprema de Estados Unidos, pero en 1996 se negaron a revisarla formalmente. El caso, Burroughs Wellcome Co. contra Barr Laboratories , fue un hito en la ley de inventor de Estados Unidos.
En 2002, la AIDS Healthcare Foundation presentó otra demanda impugnando la patente , que también presentó un caso antimonopolio contra GSK. El caso de la patente fue desestimado en 2003 y AHF presentó un nuevo caso impugnando la patente.
Las patentes de GSK sobre AZT expiraron en 2005, y en septiembre de 2005, la FDA aprobó tres versiones genéricas .
Referencias
enlaces externos
- "Zidovudina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.