Reordenamiento de vinilciclopropano - Vinylcyclopropane rearrangement
La transposición de vinilciclopropano o la transposición de vinilciclopropano-ciclopenteno es una reacción de expansión de anillo , que convierte un anillo de ciclopropano sustituido con vinilo en un anillo de ciclopenteno .
Intensas investigaciones experimentales y computacionales han revelado que mecánicamente, el reordenamiento del vinilciclopropano puede considerarse como un proceso pericíclico de dos pasos mediado por dirradical y / o controlado por simetría orbital. La cantidad de operatividad de cada uno de los dos mecanismos depende en gran medida del sustrato.
Debido a su capacidad para formar anillos de ciclopenteno, la transposición de vinilciclopropano ha servido varias veces como reacción clave en la síntesis de productos naturales complejos.
Orígenes e historia
En 1959, un joven químico investigador de Humble Oil and Refining ( Esso , ahora Exxon ) llamado Norman P. Neureiter recibió instrucciones de encontrar nuevos usos para el exceso de butadieno producido en uno de los procesos de refinería. Las discusiones sobre la química del carbeno con uno de los consultores más respetables de la compañía en ese momento, William von Eggers Doering , entonces profesor en Yale , dirigieron al joven Ph.D. se graduó de la Northwestern University para seguir un procedimiento reciente que combina carbenos y butadieno. En particular, el procedimiento describió la reacción del 1,3-butadieno con carbenos generados por la acción de la base sobre el cloroformo o bromoformo , que había sido estudiado previamente por Doering. Luego, Neureiter tomó el 1,1-dicloro-2,2-dimetilciclopropano resultante y en condiciones de pirólisis (por encima de 400 ° C) descubrió una transposición a 4,4-diclorociclopenteno que hoy se considera la primera transposición térmica de vinilciclopropano-ciclopenteno de la historia. .
Emanuel Vogel y Overberger & Borchert informaron de forma independiente la versión correspondiente de la reacción totalmente en carbono, solo un año después de la publicación de Neureiter. Doering, aunque interactuó con Humble Oil and Refining, y por lo tanto también con Neureiter, como consultor, en una publicación de 1963 declaró lo siguiente: "El crédito por el descubrimiento de que el vinilciclopropano se reordena en ciclopenteno se debe a Overberger y Borchert, y Vogel et al., que parecen haber desarrollado varios ejemplos del reordenamiento de forma independiente ". El desarrollo de más variantes de transposición de vinilciclopropano no tomó mucho tiempo, como lo demostraron Atkinson & Rees en 1967, Lwowski en 1968 y Paladini & Chuche en 1971.
Es notable que el reordenamiento clásico de vinilciclopropano se descubrió después de que dos de sus variantes de heteroátomos ya se habían informado durante casi 30 y 12 años, respectivamente. Aunque se cree que la transposición de vinilcilcopropano debe haber ocurrido durante la preparación de vinilciclopropano por Nikolay Demyanov por eliminación de Hofmann a temperaturas elevadas en 1922, la transposición de ciclopropilimina-pirrolina por Cloke en 1929 y la transposición de ciclopropilcarbaldehído-2,3-dihidrofurano de Wilson en 1947 son realmente los únicos ejemplos de reordenamientos similares al vinilciclopropano.
Este último tipo de reacción también se conoce como el reordenamiento de Cloke-Wilson.
Mecanismo
La discusión mecanicista sobre si el reordenamiento del vinilciclopropano procede a través de un mecanismo de dos pasos mediado por dirradical o un mecanismo controlado por simetría orbital totalmente concertado ha estado ocurriendo durante más de medio siglo. Los datos cinéticos junto con los efectos isotópicos cinéticos secundarios observados en el extremo vinílico del vinilciclopropano sugieren un mecanismo concertado, mientras que la distribución del producto indica un mecanismo direccional escalonado. En la década de 1960, poco después de que se descubriera la transposición, se estableció que la energía de activación para la transposición de vinilciclopropano es de alrededor de 50 kcal / mol. Los datos cinéticos obtenidos para esta transposición fueron consistentes con un mecanismo concertado en el que la escisión del enlace ciclopropil carbono-carbono era limitante de la velocidad. Aunque parecía probable un mecanismo concertado, pronto se reconoció que la energía de activación para romper el enlace carbono-carbono en el ciclopropano no sustituido era 63 kcal / mol, exactamente 13 kcal / mol más alta en energía que la energía de activación original, una diferencia notablemente similar a la del ciclopropano. energía de resonancia del radical alilo. Inmediatamente, la gente comenzó a apreciar la posibilidad de que un intermedio dirradical surgiera de la escisión homolítica del enlace débil C1-C2-ciclopropano en condiciones térmicas.
La discusión sobre si el reordenamiento de vinilciclopropano procede a través de un mecanismo no concertado totalmente concertado o de dos pasos se consideró más detenidamente cuando Woodward y Hoffmann utilizaron el reordenamiento de vinilciclopropano para ejemplificar los cambios de alquilo concertados [1,3] -sigmatrópicos en 1969. Ellos plantearon la hipótesis de que si un mecanismo concertado estaba operativo, las consecuencias de los factores controlados por simetría orbital solo permitirían la formación de ciertos productos. Según su análisis de un vinilciclopropano sustituido con tres grupos R, el [1,3] -desplazamiento antarafacial del enlace 1,2 a C-5, con retención en C-2, conduce al ar ciclopenteno y al [1,3] suprafacial ] -desplazamiento del enlace 1,2 a C-5, con inversión en C-2, que conduce al ciclopenteno si se permite la simetría mientras que el cambio suprafacial [1,3] del enlace 1,2 a C-5, con retención en C-2, que conduce al ciclopenteno sr y el desplazamiento antarafacial [1,3] del enlace 1,2 a C-5, con inversión en C-2, que conduce al ai ciclopenteno, están prohibidos por simetría. Es importante señalar que Woodward y Hoffmann basaron su análisis únicamente en los principios de la teoría de la conservación de la simetría orbital sin realizar ninguna predicción mecanicista o estereoquímica.
La atención dirigida hacia la transposición de vinilciclopropano por Woodward y Hoffmann como un ejemplo representativo de los desplazamientos de [1,3] -carbono aumentó claramente el interés en esta reacción. Además, su análisis reveló posibles experimentos que permitirían distinguir entre un mecanismo concertado o escalonado. Las consecuencias estereoquímicas de una vía de reacción concertada sobre el resultado de la reacción sugirieron un experimento en el que se correlacionaría la estereoquímica de reacción obtenida con la estereoquímica de reacción predicha para un sustrato modelo. La observación de la formación de productos de ciclopenteno ai y sr respaldaría la noción de que está operativo un mecanismo escalonado y no concertado, mientras que su ausencia apuntaría hacia un mecanismo totalmente concertado. Resultó que encontrar un sustrato de modelo sustituido apropiado para estudiar el resultado estereoquímico del reordenamiento del vinilciclopropano fue mucho más desafiante de lo que se pensaba inicialmente, ya que las reacciones secundarias como los cambios de homodienil [1,5] -hidrógeno y más aún, las estereomutaciones térmicas tienden a alterar la estereoquímica las distinciones mucho más rápido que las reordenaciones conducen a los productos de ciclopenteno.
Aunque la deconvolución de los escenarios cinéticos complejos que subyacen a estos reordenamientos fue difícil, se han informado varios estudios en los que fue posible realizar deconvoluciones exactas y explícitas de datos sin procesar cinéticos y estereoquímicos para explicar las contribuciones estereoquímicas que surgen de las estereomutaciones competitivas.
De este modo, se pudieron determinar las constantes de velocidad para las cuatro rutas estereoquímicamente distintas de la transposición de vinilciclopropano.
Los datos indicaron claramente que las preferencias mecánicas de los reordenamientos dependen del sistema. Mientras que los trans- vinilciclopropanos tienden a formar más de los ar- y si -ciclopentenos con simetría permitida que apoyan un mecanismo concertado, los cis -vinilciclopropanos producen preferentemente los productos ai - y sr - prohibidos por la simetría , lo que sugiere un mecanismo dirradical más escalonado. La influencia de los efectos de los sustituyentes en la estereoquímica de la reacción también se hace evidente a partir de los datos. Los sustituyentes con una mayor capacidad estabilizadora de radicales no solo reducen la energía de activación de los reordenamientos, sino que también el recierre de la especie dirradical formada inicialmente se vuelve más lento en relación con la velocidad de formación de ciclopenteno, lo que da como resultado un mecanismo general más concertado con menos estereomutación (p. Ej., Entrada 6 y 7). En todos los casos, aunque los cuatro productos se formaron, lo que indica que tanto los mecanismos pericíclicos controlados por simetría orbital como los de dos pasos mediados por dirradical están operativos de cualquier manera. Los datos son consistentes con la formación de especies birradicales en una superficie de energía potencial relativamente plana que permite una flexibilidad conformacional restringida antes de que se formen los productos. La cantidad de flexibilidad conformacional y, por lo tanto, la evolución conformacional accesible a las especies dirradicales antes de formar el producto depende de la constitución de la superficie de energía potencial. Esta noción también está respaldada por el trabajo computacional. Se encontró un estado de transición con un alto carácter diradicaloide. Siguiendo la superficie de energía potencial de la ruta de energía más baja de la reacción, se encontró que un régimen muy poco profundo permite que la especie dirradical experimente cambios conformacionales y reacciones de estereoisomerización con consecuencias energéticas menores. Además, se demostró que los sustituyentes pueden favorecer las vías estereoselectivas al desestabilizar especies que permiten la codificación estereoquímica.
Desarrollo de metodología
Podría decirse que el mayor inconveniente de la transposición de vinilciclopropano como método sintético es su barrera de activación intrínsecamente alta que da como resultado temperaturas de reacción muy altas (500-600 ° C). Estas altas temperaturas no sólo permiten que se produzcan reacciones secundarias con energías de activación similares, como cambios de homodienil- [1,5] -hidrógeno, sino que también limitan significativamente los grupos funcionales tolerados en los sustratos. La comunidad química reconoció bien que para que esta reacción se convirtiera en un método sintético útil, con suerte aplicable en entornos complejos de productos naturales en algún momento, se tenía que hacer algo de desarrollo de la reacción. Algunos de los primeros intentos de mejorar la transposición de vinilciclopropano como método sintético procedieron del grupo Corey en 1972. Descubrieron que la temperatura de reacción podía reducirse drásticamente cuando el anillo de ciclopropano contenía un grupo ditiano . Aunque los sustratos de vinilciclopropano sustituidos con ditiano requirieron dos etapas sintéticas a partir de los correspondientes 1,3-dienos, el método demostró ser exitoso para la síntesis de una variedad de ciclopentenos sustituidos . Los productos de reordenamiento inmediato se podrían convertir fácilmente en las correspondientes ciclopentenonas .
Solo un año después, Simpson y colaboradores demostraron que también los vinilciclopropanos sustituidos con metoxi simples muestran velocidades de reacción significativamente más rápidas, lo que permite que la reordenación tenga lugar a 220 ° C.
A mediados de la década de 1970 se produjo una gran mejora del grupo de Barry M. Trost . Se encontró que los siloxivinilciclopropanos , así como los sulfinilvinilciclopropanos análogos, podrían usarse como sustratos para construir estructuras de ciclopenteno anuladas . Aunque estas reacciones requirieron todavía temperaturas de reacción superiores a 300 ° C, pudieron producir productos útiles que surgen de la anulación del ciclopenteno en un sistema de anillo actual.
Paquette demostró que los reordenamientos de vinilciclopropano también pueden ser mediados fotoquímicamente. En un ejemplo particularmente intrigante, pudo demostrar que los vinilciclopropanos incrustados dentro de un núcleo de ciclooctano se pueden convertir en los correspondientes sistemas de anillos fusionados con [5-5].
Se produjo una mejora adicional de la reacción cuando Hudlicky y Brown demostraron que las transposiciones de vinilciclopropano son adecuadas para los catalizadores de metales de transición . Usando un catalizador de acetato de Rh (I) fueron capaces de promover transposiciones desde la temperatura ambiente a 80 ° C.
De forma análoga a la velocidad de aceleración observada en la transposición aniónica- oxi - Cope, Danheiser informó de un efecto muy similar para los sustratos de vinilciclopropano que llevan sustituyentes [alcoxi].
Otro resultado intrigante fue informado por Larsen en 1988. Pudo promover reordenamientos de vinilciclopropano con sustratos como el que se muestra en la siguiente reacción a temperaturas tan bajas como -78 ° C. Los sustratos se generaron in situ tras la contracción del anillo de aductos de tiocarbonil Diels-Alder en condiciones básicas. Esta metodología permitió la formación de numerosos ciclopentenos altamente funcionalizados de manera estereoselectiva .
El grupo Hudlicky obtuvo otra transposición de vinilciclopropano a baja temperatura. El alcance de esta metodología en particular es impresionantemente amplio y permite la formación de varios andamios de [5-5] - así como [5-6] -carbonos.
Utilizar en síntesis total
Los anillos de carbono de cinco miembros son motivos estructurales ubicuos en productos naturales. En contraste con el andamio de ciclohexano más grande, completamente "consonante", los ciclopentanos y sus derivados son " disonantes " según el modelo de Lapworth-Evans de polaridades alternas. La disonancia en la polaridad limita claramente las formas en que los ciclopentanos pueden desconectarse, lo que se hace evidente en el número reducido de métodos generales disponibles para hacer anillos de cinco miembros frente a los anillos de seis miembros correspondientes. Especialmente el hecho de que no exista un equivalente de Diels-Alder para la síntesis de anillos de cinco miembros ha estado molestando a los químicos sintéticos durante muchas décadas. En consecuencia, después de que se descubrió el reordenamiento del vinilciclopropano alrededor de 1960, la comunidad sintética no tardó mucho en darse cuenta del potencial inherente para formar ciclopentenos mediante el reordenamiento del vinilciclopropano. A medida que la transposición de vinilciclopropano progresó como metodología y las condiciones de reacción mejoraron durante la década de 1970, las primeras síntesis totales que hicieron uso de la transposición de vinilcicopropano comenzaron a aparecer alrededor de 1980. Las figuras clave para aplicar esta reacción en síntesis total fueron Barry M. Trost , Elias J. Corey , Thomas Hudlicky , Leo A. Paquette ,
Síntesis de afidicolina de Trost (1979)
En 1979, Trost informó sobre la síntesis de afidicolina utilizando una metodología en torno a la transposición de vinilciclopropano desarrollada en su propio laboratorio. En uno de sus pasos clave, fueron capaces de convertir un siloxivinilciclopropano de etapa tardía en un ciclopenteno que contenía el esqueleto de carbono fundido con [6-6-5] que se encuentra dentro del producto natural. Pudieron convertir el producto reordenado en el producto natural mediante manipulaciones adicionales.
Síntesis de piers de zizaene (1979)
La síntesis de zizaene de Piers es otro ejemplo temprano de la aplicación de un reordenamiento de vinilciclopropano como desconexión clave.
Síntesis de Hudlicky de hirstueno (1980) e isocomene (1984)
Hudlicky ha sido una de las figuras clave en impulsar las reordenaciones de vinilciclopropano hacia adelante como método y se ha utilizado en múltiples ocasiones en la síntesis de productos naturales complejos. Un trabajo particularmente elegante es la química desarrollada para acceder a triquinanos tanto lineales como angulares a partir de precursores similares. Ha podido aplicar esta estrategia a hirsutene e isocomene
Síntesis de Paquette de alfa-Vetispirene (1982)
Paquette utilizó un reordenamiento de vinilciclopropano para construir el producto natural espirocíclico alfa-Vetispirene en 1982.
Síntesis de Corey de Antheridiogen-An (1985)
Elias J. Corey ha contribuido en gran medida al desarrollo de la transposición de vinilciclopropano como método sintético. En 1985, Corey y su alumno, Andrew G. Myers , publicaron una síntesis impresionante de Antheridiogen -An utilizando un reordenamiento de vinilciclopropano de etapa tardía mediado por ácido de Lewis.
Síntesis de biotina de Njardarson (2007)
Más recientemente, se usó una transposición de heteroátomo vinilciclopropano catalizada por cobre para formar el núcleo de tetrahidrotiofeno de biotina y la unidad de tiofeno de Plavix, respectivamente.
Síntesis de salviasperanol de Majetich (2008)
En 2008, se utilizó una transposición de vinilciclopropano mediada por ácido para sintetizar el producto natural salviasperanol.
