Supresor de tumores de Von Hippel-Lindau - Von Hippel–Lindau tumor suppressor
El supresor de tumores de Von Hippel-Lindau, también conocido como pVHL, es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen VHL . Las mutaciones del gen VHL se asocian con la enfermedad de Von Hippel-Lindau .
Función
La proteína codificada por el gen VHL es el componente de reconocimiento del sustrato de un complejo proteico que incluye elongina B , elongina C y cullin-2 , y posee actividad de ubiquitina ligasa E3 . Este complejo está involucrado en la ubiquitinación y posterior degradación de los factores inducibles por hipoxia (HIF), que son factores de transcripción que desempeñan un papel central en la regulación de la expresión génica en respuesta a los cambios en los niveles de oxígeno. También se informa que la subunidad POLR2G / RPB7 de la ARN polimerasa II es un objetivo de esta proteína. Alternativamente, se han observado variantes de transcripciones empalmadas que codifican distintas isoformas.
La proteína resultante se produce en dos formas, una proteína de 18 kDa y una de 30 kDa que funciona como supresor de tumores . Se cree que la principal acción de la proteína VHL es su actividad ligasa de ubiquitina E3 , que da como resultado proteínas diana específicas que se "marcan" para su degradación.
El más investigado de estos objetivos es el factor inducible por hipoxia 1a (HIF1a), un factor de transcripción que induce la expresión de varios factores relacionados con la angiogénesis .
Los HIF son necesarios para el crecimiento tumoral porque la mayoría de los cánceres exigen una alta actividad metabólica y solo son suministrados por una vasculatura estructural o funcionalmente inadecuada. La activación de los HIF permite una mayor angiogénesis , que a su vez permite una mayor captación de glucosa. Mientras que los HIF son principalmente activos en condiciones hipóxicas, las células de carcinoma renal defectuosas en VHL muestran una activación constitutiva de HIF incluso en ambientes oxigenados.
Está claro que VHL y HIF interactúan estrechamente. En primer lugar, todas las mutaciones de carcinoma de células renales en VHL que se han probado afectan la capacidad de la proteína para modificar HIF. Además, la activación de HIF puede detectarse en los primeros eventos de tumorigénesis en pacientes con síndrome de VHL. En células normales en condiciones hipóxicas, HIF1A se activa con poca activación de HIF2A. Sin embargo, en los tumores, el equilibrio de HIF1A y HIF2A se inclina hacia HIF2A. Mientras que HIF1A actúa como factor proapoptótico, HIF2A interactúa con la ciclina D1 . Esto conduce a una mayor supervivencia debido a tasas más bajas de apoptosis y una mayor proliferación debido a la activación de la ciclina D1. Un análisis reciente de todo el genoma de la unión de HIF en el cáncer de riñón mostró que HIF1A se une en sentido ascendente a genes de pronóstico mayormente bueno, mientras que HIF2A se une en sentido ascendente a genes de pronóstico mayoritariamente desfavorable. Esto indica que la distribución del factor de transcripción HIF en el cáncer de riñón es de gran importancia para determinar el resultado de los pacientes.
En la célula normal con proteína VHL activa, HIF alfa está regulado por hidroxilación en presencia de oxígeno. Cuando hay presencia de hierro, 2-oxoglutarato y oxígeno, el HIF es inactivado por las hidroxilasas del HIF. La hidroxilación de HIF crea un sitio de unión para pVHL (el producto proteico del gen VHL). pVHL dirige la poliubiquitilación de HIF1A, asegurando que esta proteína será degradada por el proteasoma. En condiciones hipóxicas, las subunidades de HIF1A se acumulan y se unen a HIFB. Este heterodímero de HIF es un factor de transcripción que activa genes que codifican proteínas como el factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF ) y la eritropoyetina, proteínas que participan en la angiogénesis. Las células con pVHL anormal no pueden interrumpir la formación de estos dímeros y, por lo tanto, se comportan como si fueran hipóxicas incluso en ambientes oxigenados.
HIF también se ha vinculado a mTOR , un controlador central de decisiones de crecimiento. Recientemente se ha demostrado que la activación de HIF puede inactivar mTOR.
HIF puede ayudar a explicar la naturaleza orgánica específica del síndrome de VHL. Se ha teorizado que la activación constitutiva de HIF en cualquier célula podría provocar cáncer, pero que existen reguladores redundantes de HIF en órganos no afectados por el síndrome de VHL. Esta teoría ha sido refutada varias veces ya que en todos los tipos de células la pérdida de la función VHL conduce a la activación constitutiva de HIF y sus efectos posteriores. Otra teoría sostiene que, aunque en todas las células la pérdida de VHL conduce a la activación de HIF, en la mayoría de las células esto no conduce a ninguna ventaja en la proliferación o supervivencia. Además, la naturaleza de la mutación en la proteína VHL conduce a manifestaciones fenotípicas en el patrón de cáncer que se desarrolla. Las mutaciones sin sentido o por deleción de la proteína VHL se han relacionado con VHL tipo 1 con un riesgo bajo de feocromocitoma (tumores de las glándulas suprarrenales). La VHL tipo 2 se ha relacionado con mutaciones sin sentido y está relacionada con un alto riesgo de feocromocitoma. El tipo 2 también se ha subdividido en función de los riesgos de carcinoma de células renales. En los tipos 1, 2A y 2B, el pVHL mutante es defectuoso en la regulación de HIF, mientras que el mutante de tipo 2C es defectuoso en la regulación de la proteína quinasa C. Estas correlaciones genotipo-fenotipo sugieren que las mutaciones sin sentido de pVHL conducen a una proteína de " ganancia de función ".
La participación de VHL en el cáncer de células renales se puede racionalizar a través de múltiples características de las células renales. Primero, son más sensibles a los efectos de los factores de crecimiento creados después de la activación de HIF que otras células. En segundo lugar, el vínculo con la ciclina D1 (como se mencionó anteriormente) solo se ve en las células renales. Por último, muchas células del riñón normalmente operan en condiciones hipóxicas. Esto puede darles una ventaja proliferativa sobre otras células en ambientes hipóxicos.
Además de su interacción con HIF, la proteína VHL también puede asociarse con tubulina . Entonces es capaz de estabilizar y así alargar los microtúbulos. Esta función juega un papel clave en la estabilización del huso durante la mitosis. La supresión de VHL provoca un aumento drástico de husos giratorios y desorientados durante la mitosis. A través de un mecanismo aún no conocido, VHL también aumenta la concentración de MAD2 , una proteína importante del punto de control del huso. Por tanto, la pérdida de VHL conduce a un punto de control debilitado y, posteriormente, a la segregación cromosómica errónea y a la aneuploidía .
Patología
El síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL) es un síndrome de cáncer hereditario de herencia dominante que predispone a una variedad de tumores malignos y benignos del ojo, el cerebro, la médula espinal, el riñón, el páncreas y las glándulas suprarrenales. Una mutación de la línea germinal de este gen es la base de la herencia familiar del síndrome de VHL. Las personas con síndrome de VHL heredan una mutación en la proteína VHL que hace que la función normal de la proteína se pierda o se altere. Con el tiempo, la mutación esporádica en la segunda copia de la proteína VHL puede provocar carcinomas, en particular hemangioblastomas que afectan al hígado y los riñones, adenocarcinomas de células claras renales (y vaginales).
La pérdida de la actividad de la proteína VHL da como resultado una cantidad aumentada de HIF1a y, por lo tanto, niveles aumentados de factores angiogénicos , incluidos VEGF y PDGF . A su vez, esto conduce a un crecimiento de vasos sanguíneos no regulado , uno de los requisitos previos de un tumor . Además, VHL se ha implicado en el mantenimiento del fenotipo diferenciado en las células renales. Además, los experimentos de cultivo celular con células VHL - / - han demostrado que la adición de pVHL puede inducir una transición mesenquimal a epitelial . Esta evidencia sugiere que VHL tiene un papel central en el mantenimiento de un fenotipo diferenciado en la célula.
Además, pVHL es importante para la formación de la matriz extracelular . Esta proteína también puede ser importante en la inhibición de las metaloproteinasas de la matriz. Estas ideas son extremadamente importantes en la metástasis de células deficientes en VHL. En la enfermedad de VHL clásica, un solo alelo de tipo salvaje en VHL parece ser suficiente para mantener la función cardiopulmonar normal.
Tratamiento
Los objetivos sugeridos para los cánceres relacionados con VHL incluyen los objetivos de la vía HIF, como el VEGF. La FDA aprobó inhibidores del receptor de VEGF sorafenib , sunitinib , pazopanib y, recientemente, axitinib . Los análogos de rapamicina inhibidores de mTOR everolimus y temsirolimus o el anticuerpo monoclonal de VEGF bevacizumab también pueden ser una opción.
Dado que el hierro, el 2-oxoglutarato y el oxígeno son necesarios para la inactivación del HIF, se ha teorizado que la falta de estos cofactores podría reducir la capacidad de las hidroxilasas para inactivar el HIF. Un estudio reciente ha demostrado que en células con una alta activación de HIF, incluso en entornos oxigenados, se revierte al suministrar ascorbato a las células. Por tanto, la vitamina C puede ser un tratamiento potencial para los tumores inducidos por HIF.
Interacciones
Se ha demostrado que el supresor de tumores de Von Hippel-Lindau interactúa con:
Ver también
Referencias
Otras lecturas
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enlaces externos
- Alianza BVS
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome de Von Hippel-Lindau o angiomatosis retinae, el síndrome de VHL, la enfermedad de von Hippel-Lindau
- Von + Hippel – Lindau + Tumor + Supresor + Proteína en los títulos de materias médicas de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. (MeSH)
