Canal potencial del receptor transitorio - Transient receptor potential channel

Canal iónico del potencial receptor transitorio (TRP)
Identificadores
Símbolo TRP
Pfam PF06011
InterPro IPR013555
Superfamilia OPM 8
Proteína OPM 3j5p
Membranome 605

Los canales potenciales de receptores transitorios ( canales TRP ) son un grupo de canales iónicos ubicados principalmente en la membrana plasmática de numerosos tipos de células animales. La mayoría de estos se agrupan en dos grupos amplios: el grupo 1 incluye TRPC ("C" para canónico), TRPV ("V" para vanilloides), TRPVL ("VL" para vanilloides), TRPM ("M" para melastatina) , TRPS ("S" para soromelastatina), TRPN ("N" para potencial C sin mecanorreceptor) y TRPA ("A" para anquirina). El grupo 2 consta de TRPP ("P" para poliquistosis) y TRPML ("ML" para mucolipina). Existen otros canales de TRP menos categorizados, incluidos los canales de levadura y varios canales del Grupo 1 y del Grupo 2 presentes en no animales. Muchos de estos canales median una variedad de sensaciones como dolor, temperatura, diferentes tipos de gustos, presión y visión. En el cuerpo, se cree que algunos canales de TRP se comportan como termómetros microscópicos y se utilizan en animales para detectar el calor o el frío. Algunos canales de TRP son activados por moléculas que se encuentran en especias como el ajo ( alicina ), ají ( capsaicina ), wasabi ( isotiocianato de alilo ); otros son activados por mentol , alcanfor , menta y agentes refrescantes; otros son activados por moléculas que se encuentran en el cannabis (es decir, THC , CBD y CBN ) o stevia . Algunos actúan como sensores de presión osmótica, volumen, estiramiento y vibración. La mayoría de los canales se activan o inhiben mediante la señalización de lípidos y contribuyen a una familia de canales iónicos activados por lípidos .

Estos canales iónicos tienen una permeabilidad relativamente no selectiva a los cationes , incluidos el sodio , el calcio y el magnesio .

Los canales TRP se descubrieron inicialmente en la cepa mutante ( trp -mutant) de "potencial receptor transitorio" de la mosca de la fruta Drosophila , de ahí su nombre (ver Historia de los canales TRP de Drosophila a continuación). Más tarde, se encontraron canales de TRP en vertebrados donde se expresan de manera ubicua en muchos tipos de células y tejidos. La mayoría de los canales TRP se componen de 6 hélices que atraviesan la membrana con extremos N y C intracelulares . Los canales de TRP de mamíferos se activan y regulan mediante una amplia variedad de estímulos y se expresan en todo el cuerpo.

Familias

Grupos de canales TRP y familias.

En la superfamilia de animales TRP hay actualmente 9 familias propuestas divididas en dos grupos, cada familia contiene varias subfamilias. El grupo uno consta de TRPC, TRPV, TRPVL, TRPA, TRPM, TRPS y TRPN, mientras que el grupo dos contiene TRPP y TRPML. Hay una familia adicional denominada TRPY que no siempre se incluye en ninguno de estos grupos. Todas estas subfamilias son similares en que son canales de cationes no selectivos de detección molecular que tienen seis segmentos transmembrana, sin embargo, cada subfamilia es muy única y comparte poca homología estructural entre sí. Esta singularidad da lugar a las diversas funciones de regulación y percepción sensorial que tienen los canales TRP en todo el cuerpo. El grupo uno y el grupo dos varían en que tanto TRPP como TRPML del grupo dos tienen un bucle extracelular mucho más largo entre los segmentos transmembrana S1 y S2. Otra característica diferenciadora es que todas las subfamilias del grupo uno contienen una secuencia repetida de anquirina intracelular C-terminal, una secuencia de dominio TRP N-terminal, o ambas, mientras que ambas subfamilias del grupo dos no tienen ninguna. A continuación se muestran los miembros de las subfamilias y una breve descripción de cada una:

TRPA

Familia Subfamilia Taxón conocido
TRPA TRPA1 Vertebrados , artrópodos y moluscos
Similar a TRPA Choanoflagelados , cnidarios , nematodos , artrópodos (solo crustáceos y miriápodos), moluscos y equinodermos
TRPA5 Artrópodos (solo crustáceos e insectos)
sin dolor
pirexia
agua
HsTRPA Específico para insectos himenópteros

TRPA, A para "ankyrin", recibe su nombre de la gran cantidad de repeticiones de ankyrin que se encuentran cerca del extremo N-terminal. El TRPA se encuentra principalmente en las fibras nerviosas nociceptivas aferentes y se asocia con la amplificación de la señalización del dolor, así como con la hipersensibilidad al dolor por frío. Se ha demostrado que estos canales son tanto receptores mecánicos para el dolor como quimiosensores activados por diversas especies químicas, incluidos los isotiocianatos (sustancias químicas picantes en sustancias como el aceite de mostaza y el wasabi), los cannabinoides, los analgésicos generales y locales y el cinamaldehído.

Si bien TRPA1 se expresa en una amplia variedad de animales, existe una variedad de otros canales de TRPA fuera de los vertebrados. TRPA5, indoloro, pirexia y waterwitch son ramas filogenéticas distintas dentro del clado TRPA, y solo se evidencia que se expresan en crustáceos e insectos, mientras que HsTRPA surgió como una duplicación de waterwitch específica de himenópteros. Al igual que TRPA1 y otros canales TRP, estos funcionan como canales iónicos en varios sistemas sensoriales. Los canales similares a TRPA o TRPA1 también existen en una variedad de especies como un clado filogenéticamente distinto, pero estos son menos conocidos.

TRPC

Familia Subfamilia Taxón conocido
TRPC TRPC1 Vertebrados
TRPC2
TRPC3
TRPC4
TRPC5
TRPC6
TRPC7
TRP Artrópodos
TRPgamma
TRPL
Desconocido Choanoflagelados, cnidarios, xenacoelomorfos , lopotrocozoos y nematodos

TRPC, C de "canónico", se llama así por ser el TRP más estrechamente relacionado con la drosofilia, el homónimo de los canales TRP. La filogenia de los canales TRPC no se ha resuelto en detalle, pero están presentes en todos los taxones de animales. En realidad, solo hay seis canales TRPC expresados ​​en humanos porque se encuentra que TRPC2 se expresa únicamente en ratones y se considera un pseudogen en humanos; esto se debe en parte al papel de TRPC2 en la detección de feromonas, que los ratones tienen una mayor capacidad en comparación con los humanos. Las mutaciones en los canales TRPC se han asociado con enfermedades respiratorias junto con glomeruloesclerosis focal y segmentaria en los riñones. Todos los canales de TRPC se activan mediante la fosfolipasa C (PLC) o el diaciglicerol (DAG).

TRPM

Familia Subfamilia Taxón conocido
TRPM Alfa / α (incluido TRPM1, 3, 6 y 7) Choanoflagelados y animales (excepto tardígrados )
Beta / β (incluido TRPM2, 4, 5 y 8)

TRPM, M para "melastatina", se encontró durante un análisis genético comparativo entre nevos benignos y nevos malignos (melanoma). Las mutaciones dentro de los canales TRPM se han asociado con hipomagnesemia con hipocalcemia secundaria. Los canales TRPM también se han hecho conocidos por sus mecanismos de detección de frío, como es el caso de TRPM8. Los estudios comparativos han demostrado que los dominios funcionales y los aminoácidos críticos de los canales TRPM están altamente conservados en todas las especies.

La filogenia ha demostrado que los canales TRPM se dividen en dos clados principales, αTRPM y βTRPM. Los αTRPM incluyen los vertebrados TRPM1, TRPM3 y las "chanzimas" TRPM6 y TRPM7, así como el único canal TRPM de insectos, entre otros. Los βTRPM incluyen, entre otros, TRPM2, TRPM4, TRPM5 y TRPM8 de vertebrados (el sensor de frío y mentol). Se han descrito dos clados principales adicionales: TRPMc, que está presente solo en una variedad de artrópodos, y un clado basal, que desde entonces se ha propuesto como una familia de canales TRP distinta y separada (TRPS).

TRPML

Familia Subfamilia Taxón conocido
TRPML Desconocido Cnidarios, vertebrados basales, tunicados , cefalocordados , hemicordados , equinodermos, artrópodos y nematodos
TRPML1 Específico para vertebrados con mandíbula
TRPML2
TRPML3

TRPML, ML para "mucolipina", recibe su nombre del trastorno del neurodesarrollo mucolipidosis IV . La mucolipidosis IV fue descubierta por primera vez en 1974 por ER Berman, quien notó anomalías en los ojos de un bebé. Estas anomalías pronto se asociaron con mutaciones en el gen MCOLN1 que codifica el canal iónico TRPML1. TRPML todavía no está altamente caracterizado. Las tres copias de vertebrados conocidas están restringidas a vertebrados con mandíbulas, con algunas excepciones (por ejemplo, Xenopus tropicalis ).

TRPN

Familia Subfamilia Taxón conocido
TRPN TRPN / nompC Placozoos, cnidarios, nematodos, artrópodos, moluscos, anélidos y vertebrados (excepto amniotas)

TRPN se describió originalmente en Drosophila melanogaster y Caenorhabditis elegans como nompC, un canal iónico con apertura mecánica. Se sabe que sólo un TRPN, N para "potencial C sin mecanorreceptor" o "nompC", se expresa ampliamente en animales (aunque algunos cnidarios tienen más), y es notablemente sólo un pseudogén en vertebrados amniotas . A pesar de que TRPA recibe el nombre de repeticiones de anquirina, se cree que los canales de TRPN tienen la mayor cantidad de canales de TRP, por lo general alrededor de 28, que están muy conservados en todos los taxones.Desde su descubrimiento, Drosophila nompC ha estado implicada en la mecanosensación (incluida la estimulación mecánica de la cutícula y detección de sonido) y nocicepción fría .

TRPP

Familia Subfamilia Taxón conocido
TRPP Similar a PKD1 Animales (excluidos artrópodos)
Similar a PKD2 Animales
Brividos Insectos

TRPP , P de "policistina", recibe su nombre de la poliquistosis renal , que se asocia con estos canales. Estos canales también se conocen como canales iónicos PKD (enfermedad de kindey policística).

Los genes similares a PKD2 (los ejemplos incluyen TRPP2 , TRPP3 y TRPP5 ) codifican canales TRP canónicos. Los genes similares a PKD1 codifican proteínas mucho más grandes con 11 segmentos transmembrana, que no tienen todas las características de otros canales TRP. Sin embargo, 6 de los segmentos transmebranos de proteínas similares a PKD1 tienen una homología de secuencia sustancial con los canales de TRP, lo que indica que simplemente pueden haberse diversificado mucho de otras proteínas estrechamente relacionadas.

Los insectos tienen una tercera subfamilia de TRPP, llamados brividos, que participan en la detección del frío.

TRPS

TRPS, S de Soromelastatin, fue nombrado porque forma un grupo hermano de TRPM. TRPS está ampliamente presente en animales, pero notablemente ausente en vertebrados e insectos (entre otros). TRPS aún no ha sido bien descrito funcionalmente, aunque se sabe que C. elegans TRPS, conocido como CED-11, es un canal de calcio que participa en la apoptosis .

TRPV

Familia Subfamilia Taxón conocido
TRPV Nanchung Placozoos , cnidarios, nematodos, anélidos, moluscos y artrópodos (posiblemente excluidos los arácnidos )
Inactivo
TRPV1 Específico para vertebrados
TRPV2
TRPV3
TRPV4
TRPV5
TRPV6

TRPV, V de "vanilloide", se descubrió originalmente en Caenorhabditis elegans , y recibe su nombre de las sustancias químicas vanilloides que activan algunos de estos canales. Estos canales se han hecho famosos por su asociación con moléculas como la capsaicina (un agonista de TRPV1). Además de los 6 parálogos de vertebrados conocidos, se conocen 2 clados principales fuera de los deterostomas: nanchung e Iav. Los estudios mecanicistas de estos últimos clados se han restringido en gran medida a Drosophila , pero los análisis filogenéticos han colocado una serie de otros genes de Placozoa, Annelida, Cnidaria, Mollusca y otros artrópodos dentro de ellos. Los canales TRPV también se han descrito en protistas.

TRPVL

Se ha propuesto que TRPVL es un clado hermano de TRPV y se limita a los cnidarios Nematostella vectensis e Hydra magnipapillata , y al anélido Capitella teleta . Se sabe poco sobre estos canales.

TRPY

TRPY, Y para "levadura", está altamente localizado en la vacuola de levadura, que es el equivalente funcional de un lisosoma en una célula de mamífero, y actúa como un mecanosensor de la presión osmótica vacuolar. Las técnicas de pinzamiento de parche y la estimulación hiperosmótica han demostrado que TRPY juega un papel en la liberación de calcio intracelular. El análisis filogenético ha demostrado que TRPY1 no forma parte de los otros grupos TRP de metazoos uno y dos, y se sugiere que evolucionó después de la divergencia de metazoos y hongos. Otros han indicado que TRPY están más estrechamente relacionados con TRPP.

Estructura

Los canales TRP están compuestos por 6 hélices que se extienden por la membrana (S1-S6) con extremos N y C intracelulares . Los canales de TRP de mamíferos se activan y regulan mediante una amplia variedad de estímulos que incluyen muchos mecanismos postranscripcionales como la fosforilación , el acoplamiento del receptor de proteína G , la activación de ligandos y la ubiquitinación . Los receptores se encuentran en casi todos los tipos de células y se localizan en gran medida en las membranas celulares y orgánulos, modulando la entrada de iones.

La mayoría de los canales de TRP forman homo o heterotetrámeros cuando son completamente funcionales. El filtro de selectividad iónica, poro, está formado por la combinación compleja de p-bucles en la proteína tetramérica, que se encuentran en el dominio extracelular entre los segmentos transmembrana S5 y S6. Como ocurre con la mayoría de los canales de cationes, los canales de TRP tienen residuos cargados negativamente dentro del poro para atraer los iones cargados positivamente.

Características del grupo 1

Cada canal de este grupo es estructuralmente único, lo que se suma a la diversidad de funciones que poseen los canales TRP; sin embargo, existen algunos puntos en común que distinguen a este grupo de otros. A partir del extremo N intracelular, existen diferentes longitudes de repeticiones de ankryin (excepto en TRPM) que ayudan con el anclaje de la membrana y otras interacciones de proteínas. Poco después de S6 en el extremo C-terminal, hay un dominio TRP altamente conservado (excepto en TRPA) que está involucrado con la modulación de puerta y la multimerización de canal. También se han observado en este grupo otras modificaciones C-terminales tales como dominios de alfa-quinasa en TRPM7 y M8.

Características del grupo 2

El rasgo más distinguible del grupo dos es el largo espacio extracelular entre los segmentos transmembrana S1 y S2. Los miembros del grupo dos también carecen de repeticiones de ankryin y un dominio TRP. Sin embargo, se ha demostrado que tienen secuencias de retención del retículo endoplásmico (RE) hacia el extremo C-terminal que ilustra las posibles interacciones con el RE.

Función

Los canales TRP modulan las fuerzas impulsoras de la entrada de iones y la maquinaria de transporte de Ca 2+ y Mg 2+ en la membrana plasmática, donde se encuentran la mayoría de ellos. Los TRP tienen interacciones importantes con otras proteínas y a menudo forman complejos de señalización, cuyas vías exactas se desconocen. Los canales TRP se descubrieron inicialmente en la cepa mutante trp de la mosca de la fruta Drosophila, que mostraba una elevación transitoria del potencial en respuesta a estímulos luminosos y se denominaron así canales de potencial receptor transitorio . Los canales TRPML funcionan como canales de liberación de calcio intracelular y, por lo tanto, tienen un papel importante en la regulación de los orgánulos. Es importante destacar que muchos de estos canales median una variedad de sensaciones como las sensaciones de dolor, temperatura, diferentes tipos de gustos, presión y visión. En el cuerpo, se cree que algunos canales de TRP se comportan como termómetros microscópicos y se utilizan en animales para detectar el calor o el frío. Los TRP actúan como sensores de presión osmótica , volumen , estiramiento y vibración . Se ha visto que los TRP tienen funciones multidimensionales complejas en la señalización sensorial. Muchos TRP funcionan como canales de liberación de calcio intracelular.

Sensación de dolor y temperatura.

Los canales iónicos TRP convierten la energía en potenciales de acción en los nociceptores somatosensoriales. Los canales Thermo-TRP tienen un dominio C-terminal que es responsable de la termosensación y tienen una región intercambiable específica que les permite detectar los estímulos de temperatura que están vinculados a los procesos reguladores de ligandos. Aunque la mayoría de los canales de TRP están modulados por cambios de temperatura, algunos tienen un papel crucial en la sensación de temperatura. Hay al menos 6 canales Thermo-TRP diferentes y cada uno juega un papel diferente. Por ejemplo, TRPM8 se relaciona con los mecanismos de detección del frío, TRPV1 y TRPM3 contribuyen a las sensaciones de calor e inflamación, y TRPA1 facilita muchas vías de señalización como la transducción sensorial, la nocicepción , la inflamación y el estrés oxidativo .

Gusto

TRPM5 participa en la señalización gustativa de los sabores dulce , amargo y umami modulando la vía de señalización en las células receptoras del gusto tipo II . TRPM5 es activado por los glucósidos dulces que se encuentran en la planta de stevia .

Varios otros canales de TRP desempeñan un papel importante en la quimiosensación a través de terminaciones nerviosas sensoriales en la boca que son independientes de las papilas gustativas. TRPA1 responde al aceite de mostaza ( isotiocianato de alilo ), wasabi y canela, TRPA1 y TRPV1 responde al ajo ( alicina ), TRPV1 responde a la guindilla ( capsaicina ), TRPM8 se activa con mentol , alcanfor , menta y agentes refrescantes; TRPV2 es activado por moléculas ( THC , CBD y CBN ) que se encuentran en la marihuana.

Canales similares a TRP en la visión de insectos

Figura 1. Canales TRPL activados por luz en fotorreceptores de Periplaneta americana . A, una corriente típica a través de los canales TRPL fue evocada por un pulso de luz brillante de 4 s (barra horizontal). B, una respuesta de voltaje de la membrana del fotorreceptor a la activación inducida por la luz de los canales TRPL, se muestran los datos de la misma celda

Las moscas de la fruta mutantes trp , que carecen de una copia funcional del gen trp, se caracterizan por una respuesta transitoria a la luz, a diferencia de las moscas de tipo salvaje que demuestran una actividad celular fotorreceptora sostenida en respuesta a la luz. Posteriormente se identificó una isoforma del canal TRP lejanamente relacionada, el canal similar al TRP (TRPL), en los fotorreceptores de Drosophila , donde se expresa a niveles aproximadamente de 10 a 20 veces más bajos que la proteína TRP. Posteriormente se aisló una mosca mutante, trpl . Aparte de las diferencias estructurales, los canales TRP y TRPL difieren en la permeabilidad catiónica y las propiedades farmacológicas.

Los canales TRP / TRPL son los únicos responsables de la despolarización de la membrana plasmática de los fotorreceptores de insectos en respuesta a la luz. Cuando estos canales se abren, permiten que el sodio y el calcio ingresen a la célula por el gradiente de concentración, lo que despolariza la membrana. Las variaciones en la intensidad de la luz afectan el número total de canales TRP / TRPL abiertos y, por lo tanto, el grado de despolarización de la membrana. Estas respuestas de voltaje graduado se propagan a las sinapsis de los fotorreceptores con las neuronas retinianas de segundo orden y más allá del cerebro.

Es importante señalar que el mecanismo de fotorrecepción de los insectos es dramáticamente diferente al de los mamíferos. La excitación de la rodopsina en los fotorreceptores de mamíferos conduce a la hiperpolarización de la membrana del receptor, pero no a la despolarización como en el ojo de un insecto. En Drosophila y, se presume, en otros insectos, una cascada de señalización mediada por fosfolipasa C (PLC) vincula la fotoexcitación de la rodopsina con la apertura de los canales TRP / TRPL. Aunque desde hace años se conocen numerosos activadores de estos canales, como el fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP 2 ) y los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), un factor clave que media el acoplamiento químico entre los canales PLC y TRP / TRPL seguía siendo un misterio hasta hace poco. Se encontró que la descomposición de un producto lipídico de la cascada de PLC, el diacilglicerol (DAG), por la enzima diacilglicerol lipasa , genera PUFA que pueden activar los canales de TRP, iniciando así la despolarización de la membrana en respuesta a la luz. Este mecanismo de activación del canal TRP puede estar bien conservado entre otros tipos de células donde estos canales realizan diversas funciones.

Significación clínica

Las mutaciones en los TRP se han relacionado con trastornos neurodegenerativos , displasia esquelética , trastornos renales y pueden desempeñar un papel importante en el cáncer. Los TRP pueden ser importantes dianas terapéuticas. Existe una importancia clínica significativa para el papel de TRPV1, TRPV2, TRPV3 y TRPM8 como termorreceptores, y el papel de TRPV4 y TRPA1 como mecanorreceptores; La reducción del dolor crónico puede ser posible apuntando a los canales iónicos involucrados en la sensación térmica, química y mecánica para reducir su sensibilidad a los estímulos. Por ejemplo, el uso de agonistas de TRPV1 inhibiría potencialmente la nocicepción en TRPV1, particularmente en el tejido pancreático donde TRPV1 se expresa en gran medida. La capsaicina agonista de TRPV1, que se encuentra en los chiles, ha sido indicada para aliviar el dolor neuropático. Los agonistas de TRPV1 inhiben la nocicepción en TRPV1

Papel en el cáncer

La expresión alterada de las proteínas TRP a menudo conduce a la tumorigénesis , como se informó para TRPV1, TRPV6, TRPC1, TRPC6, TRPM4, TRPM5 y TRPM8. TRPV1 y TRPV2 se han relacionado con el cáncer de mama. La expresión de TRPV1 en agregados que se encuentran en el retículo endoplásmico o el aparato de Golgi y / o que rodean estas estructuras en pacientes con cáncer de mama confieren una peor supervivencia. TRPV2 es un biomarcador potencial y un objetivo terapéutico en el cáncer de mama triple negativo. La familia TRPM de canales iónicos está particularmente asociada con el cáncer de próstata, donde TRPM2 (y su ARN no codificante largo TRPM2-AS ), TRPM4 y TRPM8 se sobreexpresan en el cáncer de próstata asociado con resultados más agresivos. Se ha demostrado que TRPM3 promueve el crecimiento y la autofagia en el carcinoma de células renales de células claras, TRPM4 se sobreexpresa en el linfoma difuso de células B grandes asociado con una supervivencia más pobre, mientras que TRPM5 tiene propiedades oncogénicas en el melanoma .

Papel en las respuestas inflamatorias

Además de las vías mediadas por TLR4 , ciertos miembros de la familia de los canales iónicos potenciales del receptor transitorio reconocen el LPS . La activación de TRPA1 mediada por LPS se demostró en ratones y moscas Drosophila melanogaster . A concentraciones más altas, LPS también activa a otros miembros de la familia de canales sensoriales TRP, como TRPV1, TRPM3 y hasta cierto punto TRPM8. El LPS es reconocido por TRPV4 en las células epiteliales. La activación de TRPV4 por LPS fue necesaria y suficiente para inducir la producción de óxido nítrico con efecto bactericida.

Historia de los canales TRP de Drosophila

El TRP-mutante original en Drosophila fue descrito por primera vez por Cosens y Manning en 1969 como "una cepa mutante de D. melanogaster que, aunque se comporta fototácticamente positiva en un laberinto en T con poca luz ambiental, tiene una discapacidad visual y se comporta como ciega". . También mostró una respuesta de electrorretinograma anormal de los fotorreceptores a la luz que era transitoria en lugar de sostenida como en el "tipo salvaje". Posteriormente fue investigado por Baruch Minke, un postdoctorado en el grupo de William Pak, y nombrado TRP según su comportamiento en el ERG. La identidad de la proteína mutada fue desconocida hasta que fue clonada por Craig Montell, un investigador postdoctoral en el grupo de investigación de Gerald Rubin, en 1989, quien notó su relación estructural predicha con los canales conocidos en ese momento y Roger Hardie y Baruch Minke quienes proporcionaron evidencia en 1992 de que es un canal iónico que se abre en respuesta a la estimulación de la luz. El canal TRPL fue clonado y caracterizado en 1992 por el grupo de investigación de Leonard Kelly.

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos