TAAR1 - TAAR1
El receptor 1 asociado a trazas de aminas ( TAAR1 ) es una proteína del receptor asociado a aminas trazas (TAAR) que en los seres humanos está codificada por el gen TAAR1 . TAAR1 es un intracelular amina activado por G s -junto y G q -junto G receptor acoplado a proteína (GPCR) que se expresa principalmente en varios órganos y células periféricas (por ejemplo, el estómago , el intestino delgado , el duodeno , y las células blancas de la sangre ) , astrocitos y en el medio intracelular dentro de la membrana plasmática presináptica (es decir, axón terminal ) de las neuronas monoamínicas en el sistema nervioso central (SNC). TAAR1 fue descubierto en 2001 por dos grupos independientes de investigadores, Borowski et al. y Bunzow et al. TAAR1 es uno de los seis receptores funcionales asociados a trazas de aminas humanas , que se denominan así por su capacidad para unirse a aminas endógenas que se encuentran en los tejidos en concentraciones de trazas. TAAR1 juega un papel importante en la regulación de la neurotransmisión en las neuronas de dopamina , norepinefrina y serotonina en el SNC; también afecta la función del sistema inmunológico y del sistema neuroinmune a través de diferentes mecanismos.
TAAR1 es un receptor de alta afinidad para anfetamina , metanfetamina , dopamina y trazas de aminas que interviene en algunos de sus efectos celulares en las neuronas monoamínicas del sistema nervioso central .
Los ligandos endógenos primarios del receptor TAAR1 humano (hTAAR1), por orden de potencia, son:
tiramina > β-fenetilamina > dopamina = octopamina .
Descubrimiento
TAAR1 fue descubierto de forma independiente por Borowski et al. y Bunzow et al. en 2001. Para encontrar las variantes genéticas responsables de la síntesis de TAAR1, utilizaron mezclas de oligonucleótidos con secuencias relacionadas con receptores acoplados a proteína G (GPCR) de serotonina y dopamina para descubrir nuevas secuencias de ADN en ADN genómico y ADNc de rata , que luego amplificaron y clonado. La secuencia resultante no se encontró en ninguna base de datos y se codificó para TAAR1. Posteriormente, Raul Gainetdinov y sus colegas estudiaron el papel funcional de TAAR1 y otros receptores de esta familia .
Estructura
Acciones TAAR1 similitudes estructurales con la clase A rodopsina GPCR subfamilia . Tiene 7 dominios transmembrana con extensiones terminales N y C cortas . TAAR1 es 62-96% idéntico a TAARs2-15, lo que sugiere que la subfamilia TAAR ha evolucionado recientemente ; mientras que, al mismo tiempo, el bajo grado de similitud entre los ortólogos TAAR1 sugiere que están evolucionando rápidamente. TAAR1 comparte un motivo peptídico predictivo con todos los demás TAAR. Este motivo se solapa con el dominio transmembrana VII y su identidad es NSXXNPXX [Y, H] XXX [Y, F] XWF. TAAR1 y sus homólogos tienen vectores de bolsillo de ligando que utilizan conjuntos de 35 aminoácidos que se sabe que participan directamente en la interacción receptor-ligando.
Gene
Todos los genes TAAR humanos están ubicados en un solo cromosoma que abarca 109 kb del cromosoma humano 6q23.1, 192 kb del cromosoma 10A4 de ratón y 216 kb del cromosoma 1p12 de rata. Cada TAAR se deriva de un solo exón , excepto TAAR2 , que está codificado por dos exones. Se cree que el gen TAAR1 humano es un gen sin intrones .
Distribución de tejidos
Hasta la fecha, TAAR1 se ha identificado y clonado en cinco genomas de mamíferos diferentes : humano, ratón, rata, mono y chimpancé . En las ratas, el ARNm de TAAR1 se encuentra en niveles bajos a moderados en tejidos periféricos como el estómago , los riñones , los intestinos y los pulmones , y en niveles bajos en el cerebro . Taar1 de mono Rhesus y TAAR1 humana comparten una gran similitud de secuencia, y el ARNm de TAAR1 se expresa en gran medida en las mismas regiones monoaminérgicas importantes de ambas especies . Estas regiones incluyen el núcleo caudado dorsal y ventral , el putamen , la sustancia negra , el núcleo accumbens , el área tegmental ventral , el locus coeruleus , la amígdala y el núcleo del rafe . También se ha identificado hTAAR1 en astrocitos humanos.
Fuera del sistema nervioso central humano, hTAAR1 también se presenta como un receptor intracelular y se expresa principalmente en el estómago , los intestinos , el duodeno , las células β pancreáticas y los glóbulos blancos . En el duodeno, la activación de TAAR1 aumenta la liberación del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y del péptido YY (PYY); en el estómago, se ha observado que la activación de hTAAR1 aumenta la secreción de somatostatina ( hormona inhibidora de la hormona del crecimiento ) de las células delta .
hTAAR1 es el único subtipo de receptor asociado a amina traza humana que no se expresa dentro del epitelio olfativo humano .
Ubicación dentro de las neuronas
TAAR1 es un receptor intracelular expresado dentro de la terminal presináptica de las neuronas monoamínicas en humanos y otros animales. En los sistemas celulares modelo, hTAAR1 tiene una expresión de membrana extremadamente pobre. Se ha utilizado un método para inducir la expresión de la membrana de hTAAR1 para estudiar su farmacología mediante un ensayo de cAMP de transferencia de energía por resonancia de bioluminiscencia .
Como TAAR1 es un receptor intracelular en las neuronas monoamínicas, los ligandos TAAR1 exógenos deben entrar en la neurona presináptica a través de una proteína de transporte de membrana o ser capaces de difundirse a través de la membrana presináptica para llegar al receptor y producir inhibición de la recaptación y salida de neurotransmisores . En consecuencia, la eficacia de un ligando TAAR1 particular para producir estos efectos en diferentes neuronas monoamínicas es una función tanto de su afinidad de unión en TAAR1 como de su capacidad para moverse a través de la membrana presináptica en cada tipo de neurona. La variabilidad entre la afinidad del sustrato de un ligando TAAR1 en los diversos transportadores de monoamina explica gran parte de la diferencia en su capacidad para producir la liberación de neurotransmisores y la inhibición de la recaptación en diferentes tipos de neuronas monoamínicas. Por ejemplo, un ligando TAAR1 que puede pasar fácilmente a través del transportador de norepinefrina, pero no el transportador de serotonina, producirá - todo lo demás igual - efectos inducidos por TAAR1 notablemente mayores en las neuronas de norepinefrina en comparación con las neuronas de serotonina.
Oligómeros receptores
TAAR1 forma oligómeros de GPCR con autorreceptores de monoamina en neuronas in vivo . Estos y otros heterooligómeros TAAR1 informados incluyen:
Ligandos
| Rastrear receptor 1 asociado a amina | |
|---|---|
| Mecanismos de transducción | G s , G q , GIRKs , β-arrestin 2 |
| Agonistas endógenos primarios | tiramina , β-feniletilamina , octopamina , dopamina |
| Agonistas | Endógenas: trazas de aminas Exógenas : RO5166017 , anfetamina , metanfetamina , otras |
| Antagonistas neutrales | Ninguno caracterizado |
| Agonistas inversos | EPPTB |
| Moduladores alostéricos positivos | N / A |
| Moduladores alostéricos negativos | N / A |
| Recursos externos | |
| IUPHAR / BPS | 364 |
| DrugBank | Q96RJ0 |
| HMDB | HMDBP10805 |
Agonistas
Trazas de aminas
Las trazas de aminas son aminas endógenas que actúan como agonistas en TAAR1 y están presentes en concentraciones extracelulares de 0,1 a 10 nM en el cerebro, lo que constituye menos del 1% de las aminas biógenas totales en el sistema nervioso de los mamíferos . Algunas de las trazas de aminas humanas incluyen triptamina , fenetilamina (PEA), N -metilfenetilamina , p- tiramina , m- tiramina , N -metiltiramina , p -octopamina , m -octopamina y sinefrina . Estos comparten similitudes estructurales con las tres monoaminas comunes: serotonina , dopamina y norepinefrina . Cada ligando tiene una potencia diferente, medida como aumento de la concentración de AMP cíclico (cAMP) después del evento de unión.
El orden de potencia de los ligandos endógenos primarios en hTAAR1 es:
tiramina > β-fenetilamina > dopamina = octopamina .
Thyronamines
Las tirronaminas son derivados moleculares de la hormona tiroidea y son muy importantes para la función del sistema endocrino . La 3-yodotironamina (T 1 AM) es el agonista de TAAR1 más potente descubierto hasta ahora, aunque carece de afinidad por el transportador de monoamina y, por lo tanto, tiene poco efecto en las neuronas monoamínicas del sistema nervioso central . La activación de TAAR1 por T 1 AM da como resultado la producción de grandes cantidades de cAMP. Este efecto se combina con una disminución de la temperatura corporal y del gasto cardíaco .
Sintético
- La anfetamina y sus derivados sustituidos, la metanfetamina y la MDMA son potentes agonistas de hTAAR1 . Tras la asociación con TAAR1, provocan aumentos en la producción de AMPc similares a los de PEA y p-tiramina. Estos compuestos son estructuralmente similares a la PEA y la p-tiramina.
- Benzofuranos : 5-APB , 5-APDB , 6-APB , 6-APDB , 4-APB , 7-APB , 5-EAPB y 5-MAPDB , así como el benzodifurano 2C-B-FLY , son agonistas de hTAAR1 que tienen un perfil farmacodinámico similar a la MDMA .
- Las metilfenetilaminas son agonistas de hTAAR1 ; estos incluyen α-metilfenetilamina (anfetamina), β-metilfenetilamina , N -metilfenetilamina (una amina traza), 2-metilfenetilamina , 3-metilfenetilamina y 4-metilfenetilamina .
- En ratas, la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) es un agonista de rTAAR1 , pero en humanos carece de afinidad por hTAAR1 .
- Ciertos compuestos de 2-aminooxazolina ( RO5166017 , RO5256390 , RO5203648 y RO5263397 ) son agonistas selectivos, altamente potentes y biodisponibles por vía oral de TAAR1 en animales de laboratorio.
- RO5166017 o (S) -4 - [(etilfenilamino) metil] -4,5-dihidrooxazol-2-ilamina es un agonista selectivo de TAAR1 sin actividad significativa en otros objetivos.
- RO5203648 y RO5263397 son agonistas parciales de TAAR1 altamente selectivos. RO5203648 demostró una clara actividad antidepresiva y antipsicótica, además atenuó la autoadministración de fármacos y exhibió propiedades que promueven la vigilia y mejoran la cognición en modelos murinos y simios.
- Ulotaront , antipsicótico en investigación.
Agonistas parciales
- Ralmitaront , antipsicótico en investigación.
Agonistas inversos
- EPPTB o N- (3-etoxifenil) -4- (pirrolidin-1-il) -3-trifluorometilbenzamida es un agonista inverso selectivo de hTAAR1 .
Antagonistas neutrales
A principios de 2018, no se han caracterizado antagonistas neutrales para hTAAR1.
Función
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Fenetilamina y anfetamina en una neurona de dopamina localizada en TAAR1
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Sistemas monoaminérgicos
Antes del descubrimiento de TAAR1, se creía que las trazas de aminas tenían funciones muy limitadas. Se pensaba que inducían la liberación de noradrenalina de las terminaciones nerviosas simpáticas y competían por los sitios de unión de catecolaminas o serotonina en receptores, transportadores y sitios de almacenamiento afines. Hoy en día, se cree que desempeñan un papel mucho más dinámico al regular los sistemas monoaminérgicos del cerebro.
Uno de los efectos aguas abajo de TAAR1 activa es aumentar cAMP en el presináptica de células a través de Ga s activación de la proteína G de la adenilil ciclasa . Esto por sí solo puede tener una multitud de consecuencias celulares. Una función principal del cAMP puede ser la de regular al alza la expresión de trazas de aminas en el citoplasma celular . Estas aminas activarían entonces TAAR1 intracelular. Los autorreceptores de monoaminas (p. Ej., D 2 corto , presináptico α 2 y presináptico 5-HT 1A ) tienen el efecto opuesto de TAAR1, y juntos estos receptores proporcionan un sistema regulador de monoaminas. En particular, las anfetaminas y trazas de aminas poseen altas afinidades de unión por TAAR1, pero no por los autorreceptores de monoaminas. El efecto de los agonistas de TAAR1 sobre los transportadores de monoaminas en el cerebro parece ser específico del sitio. Los estudios de imágenes indican que la inhibición de la recaptación de monoamina por anfetamina y trazas de aminas depende de la presencia de co-localización de TAAR1 en las neuronas de monoamina asociadas. A partir de 2010, la co-localización de TAAR1 y el transportador de dopamina (DAT) se ha visualizado en monos rhesus, pero la co-localización de TAAR1 con el transportador de norepinefrina (NET) y el transportador de serotonina (SERT) solo ha sido evidenciada por el ARN mensajero. (ARNm) expresión.
En neuronas con TAAR1 co-localizado , los agonistas de TAAR1 aumentan las concentraciones de las monoaminas asociadas en la hendidura sináptica , aumentando así la unión al receptor postsináptico. A través de la activación directa de los canales de potasio rectificadores hacia adentro acoplados a proteína G (GIRK), TAAR1 puede reducir la tasa de activación de las neuronas de dopamina, previniendo a su vez un estado hiperdopaminérgico. Las anfetaminas y trazas de aminas pueden ingresar a la neurona presináptica a través de DAT o difundiéndose directamente a través de la membrana neuronal. Como consecuencia de la captación de DAT, la anfetamina y las aminas trazas producen una inhibición competitiva de la recaptación en el transportador. Al entrar en la neurona presináptica, estos compuestos activan TAAR1 que, a través de la señalización de la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C (PKC), causa la fosforilación de DAT . La fosforilación por cualquiera de las proteínas quinasas puede resultar en la internalización de DAT ( inhibición de la recaptación no competitiva ), pero la fosforilación mediada por PKC sola induce la función del transportador inverso ( salida de dopamina ).
Sistema inmune
La expresión de TAAR1 en los linfocitos se asocia con la activación de las características inmunitarias de los linfocitos. En el sistema inmunológico, TAAR1 transmite señales a través de cascadas de fosforilación activa de PKA y PKC . En un estudio de 2012, Panas et al. observó que la metanfetamina tenía estos efectos, lo que sugiere que, además de la regulación de las monoaminas en el cerebro, los compuestos relacionados con las anfetaminas pueden tener un efecto sobre el sistema inmunológico. Un artículo reciente mostró que, junto con TAAR1, se requiere TAAR2 para la actividad completa de las trazas de aminas en las células PMN .
La fitohemaglutinina regula al alza el ARNm de hTAAR1 en los leucocitos circulantes ; en estas células, la activación de TAAR1 media la quimiotaxis de leucocitos hacia los agonistas de TAAR1. Agonistas TAAR1 (específicamente, las aminas trazas) también se han demostrado inducir la interleucina 4 en la secreción de las células T y de inmunoglobulina E (IgE) en la secreción de células B .
TAAR1 localizado en astrocitos regula los niveles y la función de EAAT2 en estas células; esto se ha relacionado con patologías del sistema neuroinmune inducidas por metanfetamina .
Significación clínica
La concentración baja de fenetilamina (PEA) en el cerebro se asocia con un trastorno depresivo mayor y las concentraciones altas se asocian con la esquizofrenia . Los niveles bajos de PEA y la activación insuficiente de TAAR1 también parecen estar asociados con el TDAH . Se ha planteado la hipótesis de que los niveles insuficientes de PEA dan como resultado la inactivación de TAAR1 y una captación excesiva de monoaminas por parte de los transportadores, lo que posiblemente provoque depresión. Algunos antidepresivos funcionan inhibiendo la monoaminooxidasa (MAO), que aumenta la concentración de trazas de aminas, que se especula que aumenta la activación de TAAR1 en las células presinápticas. La disminución del metabolismo de la PEA se ha relacionado con la esquizofrenia, un hallazgo lógico considerando que el exceso de PEA daría como resultado una sobreactivación de TAAR1 y la prevención de la función transportadora de monoaminas. Las mutaciones en la región q23.1 del cromosoma 6 humano , el mismo cromosoma que codifica TAAR1, se han relacionado con la esquizofrenia.
Las revisiones médicas de febrero de 2015 y 2016 señalaron que los ligandos selectivos de TAAR1 tienen un potencial terapéutico significativo para tratar las adicciones a los psicoestimulantes (p. Ej., Cocaína, anfetamina, metanfetamina, etc.). A pesar de que la amplia distribución fuera del SNC y el SNP, TAAR1 no afecta las funciones hematológicas ni la regulación de las hormonas tiroideas en las diferentes etapas del envejecimiento. Dichos datos representan que las futuras terapias basadas en TAAR1 deberían ejercer un efecto hematológico mínimo y, por lo tanto, probablemente tendrán un buen perfil de seguridad.
Investigar
Un gran estudio de asociación de genes candidatos publicado en septiembre de 2011 encontró diferencias significativas en las frecuencias de los alelos TAAR1 entre una cohorte de pacientes con fibromialgia y un grupo de control sin dolor crónico, lo que sugiere que este gen puede desempeñar un papel importante en la fisiopatología de la enfermedad; esto posiblemente presenta un objetivo para la intervención terapéutica.
En la investigación preclínica en ratas, la activación de TAAR1 en las células pancreáticas promueve la secreción de insulina , péptido YY y GLP-1 ; por lo tanto, TAAR1 es potencialmente un objetivo biológico para el tratamiento de la obesidad y la diabetes .
Notas
Referencias
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .
enlaces externos
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Medios relacionados con TAAR1 en Wikimedia Commons
