Sinaptogénesis - Synaptogenesis

La sinaptogénesis es la formación de sinapsis entre neuronas en el sistema nervioso . Aunque ocurre a lo largo de la vida de una persona sana, se produce una explosión de formación de sinapsis durante el desarrollo temprano del cerebro , conocida como sinaptogénesis exuberante . La sinaptogénesis es particularmente importante durante el período crítico de un individuo , durante el cual hay un cierto grado de poda sináptica debido a la competencia de las neuronas y las sinapsis por los factores de crecimiento neuronal . Los procesos que no se utilizan o se inhiben durante su período crítico no se desarrollarán normalmente más adelante en la vida.

Formación de la unión neuromuscular.

Función

La unión neuromuscular (NMJ) es la sinapsis mejor caracterizada porque proporciona una estructura simple y accesible que permite una fácil manipulación y observación. La sinapsis en sí está compuesta por tres células: la neurona motora , la miofibra y la célula de Schwann . En una sinapsis que funcione normalmente, una señal hará que la neurona motora se despolarice, liberando el neurotransmisor acetilcolina (ACh). La acetilcolina viaja a través de la hendidura sináptica donde llega a los receptores de acetilcolina (AChR) en la membrana plasmática de la miofibra, el sarcolema . A medida que los AChR abren los canales iónicos , la membrana se despolariza y provoca la contracción muscular. Toda la sinapsis está cubierta por una vaina de mielina proporcionada por la célula de Schwann para aislar y encapsular la unión. Otra parte importante del sistema neuromuscular y del sistema nervioso central son los astrocitos . Si bien originalmente se pensó que solo funcionaban como soporte para las neuronas, juegan un papel importante en la plasticidad funcional de las sinapsis.

Origen y movimiento de las células

Durante el desarrollo, cada uno de los tres tipos de células de la capa germinal surge de diferentes regiones del embrión en crecimiento. Los mioblastos individuales se originan en el mesodermo y se fusionan para formar un miotubo multinucleado. Durante o poco después de la formación de miotubos, las motoneuronas del tubo neural forman contactos preliminares con el miotubo. Las células de Schwann surgen de la cresta neural y son conducidas por los axones a su destino. Al alcanzarlo, forman una cubierta suelta y amielínica sobre los axones inervantes. El movimiento de los axones (y posteriormente de las células de Schwann) está guiado por el cono de crecimiento, una proyección filamentosa del axón que busca activamente las neurotrofinas liberadas por el miotubo.

El patrón específico del desarrollo de la sinapsis en la unión neuromuscular muestra que la mayoría de los músculos están inervados en sus puntos medios. Aunque pueda parecer que los axones se dirigen específicamente al punto medio del miotubo, varios factores revelan que esta afirmación no es válida. Parece que después del contacto axonal inicial, el miotubo recién formado procede a crecer simétricamente desde ese punto de inervación. Junto con el hecho de que la densidad de AChR es el resultado del contacto axonal en lugar de la causa, los patrones estructurales de las fibras musculares pueden atribuirse tanto al crecimiento miotático como a la inervación axonal.

El contacto preliminar formado entre la motoneurona y el miotubo genera una transmisión sináptica casi de inmediato, pero la señal producida es muy débil. Existe evidencia de que las células de Schwann pueden facilitar estas señales preliminares aumentando la cantidad de liberación espontánea de neurotransmisores a través de señales de moléculas pequeñas. Después de aproximadamente una semana, se forma una sinapsis completamente funcional después de varios tipos de diferenciación tanto en la célula muscular postsináptica como en la motoneurona presináptica. Este axón pionero es de crucial importancia porque los nuevos axones que siguen tienen una alta propensión a formar contactos con sinapsis bien establecidas.

Diferenciación postsináptica

La diferencia más notable en el miotubo después del contacto con la motoneurona es el aumento de la concentración de AChR en la membrana plasmática del miotubo en la sinapsis. Esta mayor cantidad de AChR permite una transmisión más eficaz de señales sinápticas, lo que a su vez conduce a una sinapsis más desarrollada. La densidad de AChR es> 10,000 / μm 2 y aproximadamente 10 / μm 2 alrededor del borde. Esta alta concentración de AChR en la sinapsis se logra mediante la agrupación de AChR, la regulación por aumento de la transcripción del gen AChR en los núcleos postsinápticos y la regulación por disminución del gen AChR en los núcleos no sinápticos. Las señales que inician la diferenciación postsináptica pueden ser neurotransmisores liberados directamente del axón al miotubo, o pueden surgir de cambios activados en la matriz extracelular de la hendidura sináptica.

Agrupación

AChR experimenta multimerización dentro de la membrana postsináptica en gran parte debido a la molécula de señalización Agrin . El axón de la motoneurona libera agrina, un proteoglicano que inicia una cascada que finalmente conduce a la asociación de AChR. Agrin se une a un receptor de quinasa específico de músculo ( MuSK ) en la membrana postsináptica, y esto a su vez conduce a la activación aguas abajo de la proteína citoplasmática Rapsyn . Rapsyn contiene dominios que permiten la asociación y multimerización de AChR, y es directamente responsable de la agrupación de AChR en la membrana postsináptica: los ratones mutantes deficientes en rapsina no logran formar agrupaciones de AChR.

Transcripción específica de sinapsis

El aumento de la concentración de AChR no se debe simplemente a una reordenación de componentes sinápticos preexistentes. El axón también proporciona señales que regulan la expresión génica dentro de los mionúcleos directamente debajo de la sinapsis. Esta señalización proporciona una regulación positiva localizada de la transcripción de genes de AChR y el consiguiente aumento de la concentración de AChR local. Las dos moléculas de señalización liberadas por el axón son el péptido relacionado con el gen de la calcitonina ( CGRP ) y la neuregulina , que desencadenan una serie de quinasas que eventualmente conducen a la activación transcripcional de los genes AChR.

Represión extraináptica

La represión del gen AChR en los núcleos no sinápticos es un proceso dependiente de la actividad que involucra la señal eléctrica generada por la sinapsis recién formada. La concentración reducida de AChR en la membrana extrasináptica, además de una mayor concentración en la membrana postsináptica, ayuda a garantizar la fidelidad de las señales enviadas por el axón al localizar el AChR en la sinapsis. Debido a que la sinapsis comienza a recibir entradas casi inmediatamente después de que la motoneurona entra en contacto con el miotubo, el axón genera rápidamente un potencial de acción y libera ACh. La despolarización causada por AChR induce la contracción muscular y simultáneamente inicia la represión de la transcripción del gen AChR a través de toda la membrana muscular. Tenga en cuenta que esto afecta la transcripción de genes a distancia: los receptores que están incrustados dentro de la membrana postsináptica no son susceptibles a la represión.

Diferenciación presináptica

Aunque se desconocen los mecanismos que regulan la diferenciación presináptica, los cambios exhibidos en el axón terminal en desarrollo están bien caracterizados. El axón presináptico muestra un aumento en el volumen y área sináptica, un aumento de vesículas sinápticas, agrupamiento de vesículas en la zona activa y polarización de la membrana presináptica. Se cree que estos cambios están mediados por la liberación de neurotrofinas y moléculas de adhesión celular de las células musculares, lo que enfatiza la importancia de la comunicación entre la motoneurona y el miotubo durante la sinaptogénesis. Al igual que la diferenciación postsináptica, se cree que la diferenciación presináptica se debe a una combinación de cambios en la expresión génica y una redistribución de componentes sinápticos preexistentes. La evidencia de esto puede verse en la regulación positiva de genes que expresan proteínas de vesículas poco después de la formación de la sinapsis, así como en su localización en la terminal sináptica.

Maduración sináptica

Las sinapsis inmaduras tienen múltiples inervaciones al nacer, debido a la alta propensión de los nuevos axones a inervar en una sinapsis preexistente. A medida que la sinapsis madura, las sinapsis se segregan y eventualmente todas las entradas axonales excepto una se retraen en un proceso llamado eliminación de la sinapsis. Además, la placa terminal postsináptica crece más profundamente y crea pliegues a través de la invaginación para aumentar el área de superficie disponible para la recepción de neurotransmisores. Al nacer, las células de Schwann forman cubiertas amielínicas sueltas sobre grupos de sinapsis, pero a medida que la sinapsis madura, las células de Schwann se dedican a una sola sinapsis y forman un casquete mielinizado sobre toda la unión neuromuscular.

Eliminación de sinapsis

El proceso de poda sináptica conocido como eliminación de sinapsis es un proceso presuntamente dependiente de la actividad que implica competencia entre axones. Hipotéticamente, una sinapsis lo suficientemente fuerte como para producir un potencial de acción activará los mionúcleos directamente frente al axón para liberar sinaptotropinas que fortalecerán y mantendrán sinapsis bien establecidas. Este fortalecimiento sináptico no se confiere a las sinapsis más débiles, por lo que las mueren de hambre. También se ha sugerido que, además de que las sinaptotropinas liberadas a la sinapsis exhiben una fuerte actividad, la despolarización de la membrana postsináptica provoca la liberación de sinaptotoxinas que protegen a los axones más débiles.

Especificidad de formación de sinapsis

Un aspecto notable de la sinaptogénesis es el hecho de que las motoneuronas pueden distinguir entre fibras musculares de contracción rápida y lenta; Las fibras musculares de contracción rápida están inervadas por motoneuronas "rápidas" y las fibras musculares de contracción lenta están inervadas por motoneuronas "lentas". Hay dos caminos hipotéticos por los cuales los axones de las motoneuronas logran esta especificidad, uno en el que los axones reconocen activamente los músculos que inervan y toman decisiones selectivas basadas en entradas, y otro que requiere una inervación más indeterminada de las fibras musculares. En las rutas selectivas, los axones reconocen el tipo de fibra, ya sea por factores o señales liberadas específicamente por las fibras musculares de contracción rápida o lenta. Además, la selectividad se puede rastrear hasta la posición lateral en la que los axones están dispuestos de forma predeterminada para unirlos a la fibra muscular que eventualmente inervarán. Las vías no selectivas hipotetizadas indican que los axones son guiados a sus destinos por la matriz a través de la cual viajan. Esencialmente, se establece un camino para el axón y el axón en sí no está involucrado en el proceso de toma de decisiones. Finalmente, los axones pueden inervar de manera no específica las fibras musculares y hacer que los músculos adquieran las características del axón que las inerva. En este camino, una motoneurona "rápida" puede convertir cualquier fibra muscular en una fibra muscular de contracción rápida. Existe evidencia de rutas selectivas y no selectivas en la especificidad de formación de sinapsis, lo que lleva a la conclusión de que el proceso es una combinación de varios factores.

Formación de sinapsis del sistema nervioso central

Aunque el estudio de la sinaptogénesis dentro del sistema nervioso central (SNC) es mucho más reciente que el del NMJ, existe la promesa de relacionar la información aprendida en el NMJ con las sinapsis dentro del SNC. Existen muchas estructuras y funciones básicas similares entre los dos tipos de conexiones neuronales. En el nivel más básico, la sinapsis del SNC y la NMJ tienen una terminal nerviosa que está separada de la membrana postsináptica por una hendidura que contiene material extracelular especializado. Ambas estructuras exhiben vesículas localizadas en los sitios activos, receptores agrupados en la membrana postsináptica y células gliales que encapsulan toda la hendidura sináptica. En términos de sinaptogénesis, ambas sinapsis muestran una diferenciación de las membranas presinápticas y postsinápticas después del contacto inicial entre las dos células. Esto incluye la agrupación de receptores, la regulación positiva localizada de la síntesis de proteínas en los sitios activos y la poda neuronal a través de la eliminación de la sinapsis.

A pesar de estas similitudes en la estructura, existe una diferencia fundamental entre las dos conexiones. La sinapsis del SNC es estrictamente neuronal y no involucra fibras musculares: por esta razón, el SNC utiliza diferentes moléculas y receptores de neurotransmisores. Más importante aún, las neuronas dentro del SNC a menudo reciben múltiples entradas que deben procesarse e integrarse para una transferencia exitosa de información. Las fibras musculares están inervadas por una sola entrada y operan en forma de todo o nada. Junto con la plasticidad que es característica de las conexiones neuronales del SNC, es fácil ver cuán cada vez más complejos pueden volverse los circuitos del SNC.

Factores que regulan la sinaptogénesis en el SNC

Señalización

El principal método de señalización sináptica en el NMJ es mediante el uso del neurotransmisor acetilcolina y su receptor. El homólogo del SNC es el glutamato y sus receptores, y uno de especial importancia es el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Se ha demostrado que la activación de los receptores NMDA inicia la sinaptogénesis a través de la activación de productos posteriores. El elevado nivel de actividad del receptor de NMDA durante el desarrollo permite una mayor afluencia de calcio, que actúa como una señal secundaria. Finalmente, los genes tempranos inmediatos (IEG) son activados por factores de transcripción y se traducen las proteínas necesarias para la diferenciación neuronal. La función del receptor de NMDA está asociada con el receptor de estrógeno en las neuronas del hipocampo. Los experimentos realizados con estradiol muestran que la exposición al estrógeno aumenta significativamente la densidad sináptica y la concentración de proteínas.

La señalización sináptica durante la sinaptogénesis no solo depende de la actividad, sino que también depende del entorno en el que se encuentran las neuronas. Por ejemplo, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es producido por el cerebro y regula varias funciones dentro de la sinapsis en desarrollo, incluida la mejora de la liberación del transmisor, el aumento de la concentración de vesículas y la biosíntesis de colesterol. El colesterol es esencial para la sinaptogénesis porque las balsas lipídicas que forma proporcionan un andamio sobre el cual pueden ocurrir numerosas interacciones de señalización. Los mutantes sin BDNF muestran defectos significativos en el crecimiento neuronal y la formación de sinapsis. Aparte de las neurotrofinas, las moléculas de adhesión celular también son esenciales para la sinaptogénesis. A menudo, la unión de moléculas de adhesión celular presinápticas con sus socios postsinápticos desencadena especializaciones que facilitan la sinaptogénesis. De hecho, un defecto en los genes que codifican la neuroligina , una molécula de adhesión celular que se encuentra en la membrana postsináptica, se ha relacionado con casos de autismo y retraso mental. Finalmente, muchos de estos procesos de señalización pueden ser regulados por metaloproteinasas de matriz (MMP) ya que los objetivos de muchas MMP son estas moléculas específicas de adhesión celular.

Morfología

La estructura especial que se encuentra en el SNC que permite múltiples entradas es la columna dendrítica , el sitio altamente dinámico de las sinapsis excitadoras. Este dinamismo morfológico se debe a la regulación específica del citoesqueleto de actina, que a su vez permite regular la formación de sinapsis. Las espinas dendríticas exhiben tres morfologías principales: filopodios, espinas delgadas y espinas en forma de hongo. Los filopodios juegan un papel en la sinaptogénesis a través del inicio del contacto con axones de otras neuronas. Los filopodios de nuevas neuronas tienden a asociarse con axones con sinapsis múltiples, mientras que los filopodios de neuronas maduras tienden a sitios desprovistos de otras parejas. El dinamismo de las espinas permite la conversión de filopodios en espinas en forma de hongo que son los sitios principales de los receptores de glutamato y la transmisión sináptica.

Enriquecimiento ambiental

Las ratas criadas con enriquecimiento ambiental tienen un 25% más de sinapsis que los controles. Este efecto ocurre si se experimenta un ambiente más estimulante inmediatamente después del nacimiento, después del destete o durante la madurez. La estimulación tiene efectos no solo en la sinaptogénesis sobre las neuronas piramidales, sino también sobre las estrelladas .

Contribuciones de la familia de proteínas Wnt

La familia ( Wnt ) incluye varios morfógenos embrionarios que contribuyen a la formación de patrones tempranos en el embrión en desarrollo. Recientemente han surgido datos que muestran que la familia de proteínas Wnt tiene un papel en el desarrollo posterior de la formación de sinapsis y la plasticidad . La contribución de Wnt a la sinaptogénesis se ha verificado tanto en el sistema nervioso central como en la unión neuromuscular .

Sistema nervioso central

Los miembros de la familia Wnt contribuyen a la formación de sinapsis en el cerebelo al inducir la formación de terminales presinápticas y postsinápticas . Esta región del cerebro contiene tres tipos principales de células neuronales: células de Purkinje , células granulares y células de fibras musgosas . La expresión de Wnt-3 contribuye al crecimiento de neuritas de las células de Purkinje y a la formación de sinapsis. Las células granulares expresan Wnt-7a para promover la propagación y ramificación de axones en su socio sináptico, las células de fibra musgosa. La secreción retrógrada de Wnt-7a a las células de fibras musgosas provoca el agrandamiento del cono de crecimiento al esparcir los microtúbulos . Además, la señalización retrógrada de Wnt-7a recluta vesículas sinápticas y proteínas presinápticas en la zona activa sináptica . Wnt-5a realiza una función similar en las células granulares postsinápticas; este Wnt estimula el ensamblaje del receptor y la agrupación de la proteína de andamiaje PSD-95 .

En el hipocampo, los Wnts junto con la actividad eléctrica celular promueven la formación de sinapsis. Wnt7b se expresa en dendritas que maduran y la expresión del receptor Wnt Frizzled (Fz) aumenta mucho con la formación de sinapsis en el hipocampo. La activación del receptor de glutamato NMDA aumenta la expresión de Wnt2. La potenciación a largo plazo (LTP) debido a la activación de NMDA y la posterior expresión de Wnt conduce a la localización de Fz-5 en la zona activa postsináptica. Además, la señalización de Wnt7a y Wnt2 después de la LTP mediada por el receptor de NMDA conduce a un aumento de la arborización dendrítica y regula la plasticidad sináptica inducida por la actividad. El bloqueo de la expresión de Wnt en el hipocampo mitiga estos efectos dependientes de la actividad al reducir la arborización dendrítica y, posteriormente, la complejidad sináptica.

Unión neuromuscular

También se observan mecanismos de acción similares de Wnts en el sistema nervioso central en la unión neuromuscular (NMJ). En la Drosophila, las mutaciones NMJ en el receptor Wnt5 descarrilado (drl) reducen el número y la densidad de las zonas activas sinápticas. El principal neurotransmisor de este sistema es el glutamato. Se necesita Wnt para localizar los receptores glutamatérgicos en las células musculares postsinápticas. Como resultado, las mutaciones de Wnt disminuyen las corrientes evocadas en el músculo postsináptico.

En el NMJ de vertebrados, la expresión de las neuronas motoras de Wnt-11r contribuye a la agrupación del receptor de acetilcolina (AChR) en la densidad postsináptica de las células musculares. Wnt-3 se expresa en las fibras musculares y se secreta de forma retrógrada en las neuronas motoras. En las neuronas motoras, Wnt-3 trabaja con Agrin para promover la ampliación del cono de crecimiento, la ramificación de axones y la agrupación de vesículas sinápticas.

Referencias