Síndrome de Stevens-Johnson - Stevens–Johnson syndrome

Síndrome de Stevens-Johnson
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Hombre con lesiones cutáneas características del
síndrome de Stevens-Johnson
Especialidad Dermatología
Síntomas Fiebre, ampollas en la piel , descamación de la piel, dolor en la piel, ojos rojos
Complicaciones Deshidratación , sepsis , neumonía , insuficiencia multiorgánica .
Inicio habitual Edad <30
Causas Ciertos medicamentos, ciertas infecciones , desconocidos
Factores de riesgo VIH / SIDA , lupus eritematoso sistémico , genética
Método de diagnóstico <10% de la piel afectada, biopsia de piel
Diagnóstico diferencial Varicela , epidermólisis estafilocócica , síndrome de piel escaldada por estafilococos , enfermedad ampollosa autoinmune
Tratamiento Hospitalización, deteniendo la causa
Medicamento Analgésicos , antihistamínicos , antibióticos , corticosteroides , inmunoglobulinas intravenosas
Pronóstico Mortalidad ~ 7.5%
Frecuencia 1-2 por millón por año (junto con TEN)

El síndrome de Stevens-Johnson ( SSJ ) es un tipo de reacción cutánea grave . Junto con la necrólisis epidérmica tóxica (NET) y la necrólisis epidérmica tóxica Stevens-Johnson (SJS / TEN), forma un espectro de enfermedad , siendo el SJS menos grave. El eritema multiforme (EM) generalmente se considera una afección separada. Los primeros síntomas del SSJ incluyen fiebre y síntomas similares a los de la gripe . Unos días después, la piel comienza a ampollar y pelarse, formando áreas dolorosas en carne viva. Las membranas mucosas , como la boca, también suelen estar afectadas. Las complicaciones incluyen deshidratación , sepsis , neumonía e insuficiencia orgánica múltiple .

La causa más común son ciertos medicamentos como lamotrigina , carbamazepina , alopurinol , antibióticos sulfonamidas y nevirapina . Otras causas pueden incluir infecciones como Mycoplasma pneumoniae y citomegalovirus , o la causa puede permanecer desconocida. Los factores de riesgo incluyen el VIH / SIDA y el lupus eritematoso sistémico .

El diagnóstico del síndrome de Stevens-Johnson se basa en la afectación de menos del 10% de la piel. Se conoce como TEN cuando está comprometida más del 30% de la piel y se considera una forma intermedia cuando está comprometida entre el 10 y el 30%. Se cree que las reacciones SJS / TEN siguen un mecanismo de hipersensibilidad tipo IV . También se incluye con la reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP) y necrólisis epidérmica tóxica en un grupo de afecciones conocidas como reacciones adversas cutáneas graves (SCAR).

El tratamiento generalmente se lleva a cabo en un hospital , como en una unidad de quemados o en una unidad de cuidados intensivos . Los esfuerzos pueden incluir detener la causa, analgésicos , antihistamínicos , antibióticos , inmunoglobulinas intravenosas o corticosteroides . Junto con TEN, SJS afecta de 1 a 2 personas por millón por año. El inicio típico es antes de los 30 años. La piel suele volver a crecer en dos o tres semanas; sin embargo, la recuperación completa puede llevar meses. En general, el riesgo de muerte con SJS es del 5 al 10%.

Signos y síntomas

El SJS generalmente comienza con fiebre , dolor de garganta y fatiga , que comúnmente se diagnostica erróneamente y, por lo tanto, se trata con antibióticos. SJS, SJS / TEN y TEN a menudo se anuncian con fiebre, dolor de garganta, tos y ardor en los ojos durante 1 a 3 días. Los pacientes con estos trastornos experimentan con frecuencia un dolor ardiente en la piel al comienzo de la enfermedad. Empiezan a aparecer úlceras y otras lesiones en las mucosas, casi siempre en la boca y los labios, pero también en las regiones genital y anal. Los que están en la boca suelen ser extremadamente dolorosos y reducen la capacidad del paciente para comer o beber. La conjuntivitis ocurre en aproximadamente el 30% de los niños que desarrollan SSJ. Aparece una erupción de lesiones redondas de aproximadamente una pulgada de ancho en la cara, el tronco, los brazos y las piernas y las plantas de los pies, pero generalmente no en el cuero cabelludo.

  • Descamación de la mucosa en una persona con síndrome de Stevens-Johnson

  • Inflamación y descamación de los labios, con llagas que se presentan en la lengua y las membranas mucosas en SJS.

  • Conjuntivitis en SJS

Causas

Se cree que el SJS surge de un trastorno del sistema inmunológico. La reacción inmunitaria puede desencadenarse por medicamentos o infecciones. Los factores genéticos están asociados con una predisposición al SJS. La causa del SSJ se desconoce en una cuarta parte o la mitad de los casos. SJS, SJS / TEN y TEN se consideran una enfermedad única con causas y mecanismos comunes.

Los individuos que expresan ciertos serotipos de antígenos leucocitarios humanos (es decir, HLA) (es decir, alelos genéticos ), receptores de células T de base genética o variaciones en su eficiencia para absorber , distribuir a los tejidos , metabolizar o excretar (esta combinación se denomina ADME ) un fármaco son predispuesto a desarrollar SJS.

Medicamentos

Ver también: Lista de sustancias inductoras de SJS

Aunque el SSJ puede ser causado por infecciones virales y neoplasias, la causa principal son los medicamentos. Una de las principales causas parece ser el uso de antibióticos , en particular sulfonamidas . Entre 100 y 200 fármacos diferentes pueden estar asociados con SJS. No existe una prueba confiable para establecer un vínculo entre un medicamento en particular y SJS para un caso individual. La determinación de qué fármaco es la causa se basa en el intervalo de tiempo entre el primer uso del fármaco y el comienzo de la reacción cutánea. Es muy poco probable que los fármacos que se suspenden más de 1 mes antes del inicio de los hallazgos físicos mucocutáneos causen SSJ y NET. SJS y TEN comienzan con mayor frecuencia entre 4 y 28 días después de la administración del fármaco culpable. Un algoritmo publicado (ALDEN) para evaluar la causalidad de los medicamentos brinda asistencia estructurada para identificar el medicamento responsable.

SJS pueden ser causados por los medicamentos rivaroxaban , vancomicina , alopurinol , valproato , levofloxacino , diclofenac , etravirina , isotretinoína , fluconazol , valdecoxib , sitagliptina , oseltamivir , penicilinas , barbitúricos , sulfonamidas , fenitoína , azitromicina , oxcarbazepina , zonisamida , modafinil , lamotrigina , nevirapina , pirimetamina , ibuprofeno , etosuximida , carbamazepina , bupropión , telaprevir y nistatina .

Los medicamentos que tradicionalmente se sabe que producen SSJ, eritema multiforme y necrólisis epidérmica tóxica incluyen antibióticos de sulfonamida , antibióticos de penicilina , cefixima (antibiótico), barbitúricos (sedantes), lamotrigina , fenitoína (p. Ej., Dilantin ) ( anticonvulsivos ) y trimetoprimida. La combinación de lamotrigina con valproato de sodio aumenta el riesgo de SSJ.

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) son una causa poco común de SSJ en adultos; el riesgo es mayor para los pacientes mayores, las mujeres y los que inician el tratamiento. Por lo general, los síntomas del SSJ inducido por fármacos surgen una semana después de comenzar a tomar el medicamento. Al igual que los AINE, el paracetamol (acetaminofén) también ha causado casos raros de SSJ. Las personas con lupus eritematoso sistémico o infecciones por VIH son más susceptibles al SSJ inducido por fármacos.

Infecciones

La segunda causa más común de SSJ y NET es la infección, especialmente en los niños. Esto incluye las infecciones del tracto respiratorio superior , otitis media , faringitis , y virus Epstein-Barr , Mycoplasma pneumoniae y citomegalovirus infecciones. El uso rutinario de medicamentos como antibióticos , antipiréticos y analgésicos para controlar las infecciones puede dificultar la identificación de si los casos fueron causados ​​por la infección o por los medicamentos que se tomaron.

Las enfermedades virales que causan SSJ incluyen: virus del herpes simple (posiblemente; se debate), SIDA , virus coxsackie , influenza , hepatitis y paperas .

En casos pediátricos, el virus de Epstein-Barr y los enterovirus se han asociado con SJS.

Más de la mitad de los pacientes con SSJ han informado infecciones recientes del tracto respiratorio superior.

Las infecciones bacterianas relacionadas con el SSJ incluyen estreptococos beta-hemolíticos del grupo A, difteria , brucelosis , linfogranuloma venéreo , micobacterias , Mycoplasma pneumoniae , infecciones por rickettsias , tularemia y tifoidea .

Las infecciones por hongos con coccidioidomicosis , dermatofitosis e histoplasmosis también se consideran causas posibles. También se ha informado como causas de la malaria y la tricomoniasis , infecciones por protozoos.

Fisiopatología

El SJS es una reacción de hipersensibilidad de tipo IV en la que un fármaco o su metabolito estimula las células T citotóxicas (es decir, las células T CD8 + ) y las células T auxiliares (es decir, las células T CD4 + ) para iniciar reacciones autoinmunes que atacan los tejidos propios. En particular, es una reacción de hipersensibilidad retardada de tipo IV, subtipo IVc, que depende en parte de las acciones dañinas de los tejidos de las células asesinas naturales . Esto contrasta con los otros tipos de trastornos SCAR, es decir, el síndrome DRESS, que es un tipo IV, subtipo IVb, reacción de hipersensibilidad a medicamentos que depende en parte de las acciones de daño tisular de los eosinófilos y pustulosis exantemática generalizada aguda que es un subtipo de tipo IV . IVd, reacción de hipersensibilidad que depende en parte de las acciones de los neutrófilos que lesionan los tejidos .

Al igual que otros fármacos inductores de SCAR, los fármacos inductores de SJS o sus metabolitos estimulan las células T CD8 + o las células T CD4 + para iniciar respuestas autoinmunes. Los estudios indican que el mecanismo por el cual un fármaco o sus metabolitos logra esto implica subvertir las vías de presentación de antígenos del sistema inmunológico innato . El fármaco o metabolito se une covalentemente con una proteína del huésped para formar un epítopo no propio relacionado con el fármaco . Una célula presentadora de antígeno (APC) absorbe estas proteínas alternativas; los digiere en pequeños péptidos; coloca los péptidos en un surco en el componente de antígeno leucocitario humano (es decir, HLA) de su complejo principal de histocompatibilidad (es decir, MHC); y presenta los péptidos asociados a MHC a receptores de células T en células T CD8 + o células T CD4 + . Aquellos péptidos que expresan un epítopo no propio relacionado con el fármaco en una de sus diversas formas de proteína HLA ( HLA-A , HLA-B , HLA-C , HLA-DM , HLA-DO , HLA-DP , HLA-DQ o HLA-DR ) puede unirse a un receptor de células T y, por lo tanto, estimular a las células T parentales portadoras del receptor para que inicien ataques sobre los propios tejidos. Alternativamente, un fármaco o su metabolito puede estimular estas células T insertándose en el surco de una proteína HLA para que sirva como un epítopo no propio o unirse fuera de este surco para alterar una proteína HLA de modo que forme un epítopo no propio. En todos estos casos, sin embargo, un epítopo no propio debe unirse a un serotipo de HLA específico (es decir, variación) para estimular las células T. Dado que la población humana expresa unos 13.000 serotipos HLA diferentes, mientras que un individuo expresa solo una fracción de ellos y dado que un fármaco o metabolito inductor de SJS interactúa solo con uno o unos pocos serotipos HLA, la capacidad de un fármaco para inducir SCAR se limita a aquellos individuos que expresan los serotipos HLA a los que se dirige el fármaco o su metabolito. En consecuencia, solo los individuos raros están predispuestos a desarrollar SCAR en respuesta a un fármaco en particular sobre la base de su expresión de serotipos HLA: los estudios han identificado varios serotipos HLA asociados con el desarrollo de SJS, SJS / TEN o TEN en respuesta a ciertos fármacos . En general, estas asociaciones se limitan a las poblaciones citadas.

En algunas poblaciones de Asia oriental estudiadas ( chinos Han y tailandeses ), el SJS inducido por carbamazepina y fenitoína está fuertemente asociado con HLA-B * 1502 ( HLA-B75 ), un serotipo HLA-B del serotipo más amplio HLA-B15 . Un estudio en Europa sugirió que el marcador genético solo es relevante para los asiáticos orientales. Esto tiene relevancia clínica, ya que se acuerda que antes de iniciar un medicamento como el alopurinol en un paciente de ascendencia china, se debe considerar la prueba de HLA-B * 58: 01.

Con base en los hallazgos asiáticos, estudios similares en Europa mostraron que el 61% de los pacientes con SJS / TEN inducidos por alopurinol portaban el HLA-B58 ( la frecuencia del fenotipo del alelo B * 5801 en los europeos es típicamente del 3%). Un estudio concluyó: "Incluso cuando los alelos HLA-B se comportan como fuertes factores de riesgo, como en el caso del alopurinol, no son suficientes ni necesarios para explicar la enfermedad".

Otras asociaciones de HLA con el desarrollo de SJS, SJS / TEN o TEN y la ingesta de fármacos específicos según se determina en determinadas poblaciones se dan en asociaciones de HLA con SCAR .

Receptores de células T

Además de actuar a través de las proteínas HLA para unirse a un receptor de células T, un fármaco o su metabolito puede eludir las proteínas HLA para unirse directamente a un receptor de células T y así estimular las células T CD8 + o T CD4 + para iniciar respuestas autoinmunes. En cualquier caso, esta unión parece desarrollarse solo en ciertos receptores de células T. Dado que los genes para estos receptores están altamente editados , es decir, alterados para codificar proteínas con diferentes secuencias de aminoácidos, y dado que la población humana puede expresar más de 100 billones de receptores de células T diferentes (es decir, diferentes secuencias de aminoácidos), mientras que un individuo expresa solo un fracción de estos, la capacidad de un fármaco o su metabolito para inducir el síndrome DRESS al interactuar con un receptor de células T se limita a aquellos individuos cuyas células T expresan uno o más receptores de células T que pueden interactuar con el fármaco o su metabolito. Por lo tanto, solo los individuos raros están predispuestos a desarrollar SJS en respuesta a un fármaco particular sobre la base de su expresión de tipos específicos de receptores de células T. Si bien la evidencia que respalda esta selectividad del receptor de células T es limitada, un estudio identificó la presencia preferencial del TCR-Vb y la región determinante de complementariedad 3 en los receptores de células T que se encuentran en las células T en las ampollas de pacientes con DRESS inducido por alopurinol. síndrome. Este hallazgo es compatible con la noción de que tipos específicos de receptores de células T están involucrados en el desarrollo de SCAR específicos inducidos por fármacos.

PROMOCIONAME

Se ha encontrado que se producen variaciones en ADME , es decir, la eficiencia de un individuo para absorber, distribuir tejido, metabolizar o excretar un fármaco, en varias reacciones adversas cutáneas graves (SCARS) así como en otros tipos de reacciones adversas a fármacos. Estas variaciones influyen en los niveles y la duración de un fármaco o su metabolito en los tejidos y, por lo tanto, afectan la capacidad del fármaco o del metabolito para provocar estas reacciones. Por ejemplo, CYP2C9 es un importante citocromo P450 metabolizador de fármacos ; metaboliza y, por tanto, inactiva la fenitoína . Los individuos taiwaneses, japoneses y malasios que expresan la variante CYP2C9 * 3 de CYP2C9, que tiene una actividad metabólica reducida en comparación con el citocromo de tipo salvaje (es decir, CYP2c9 * 1), tienen niveles sanguíneos elevados de fenitoína y una alta incidencia de SJS (así como SJS / TEN y TEN) al tomar el medicamento. Además de las anomalías en las enzimas que metabolizan los fármacos, se sugiere que las disfunciones del riñón, el hígado o el tracto gastrointestinal que aumentan los niveles de un fármaco o metabolito inductor de SCAR promueven las respuestas de los SCAR. También se sugiere que estas anomalías de ADME pueden interactuar con determinadas proteínas HLA y receptores de células T para promover un trastorno SCAR.

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en la afectación de menos del 10% de la piel. Se conoce como TEN cuando se afecta más del 30% de la piel y una forma intermedia con afectación del 10 al 30%. Un signo de Nikolsky positivo es útil en el diagnóstico de SJS y TEN. Una biopsia de piel es útil, pero no necesaria, para establecer un diagnóstico de SSJ y NET. 

Patología

Micrografía que muestra necrosis epidérmica de espesor total con un estrato córneo en forma de cesta y separación de la dermis y la epidermis , biopsia de piel , tinción H&E

SJS, como TEN y eritema multiforme, se caracteriza por necrosis epidérmica confluente con mínima inflamación asociada. La agudeza es evidente a partir del patrón (normal) en forma de cesta del estrato córneo .

Clasificación

El síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) es una forma más leve de necrólisis epidérmica tóxica (NET). Estas afecciones se reconocieron por primera vez en 1922. Una clasificación publicada por primera vez en 1993, que se adoptó como una definición de consenso, identifica el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y la superposición de SJS / TEN. Los tres forman parte de un espectro de reacciones cutáneas graves (SCAR) que afectan la piel y las membranas mucosas. La distinción entre SJS, superposición SJS / TEN y TEN se basa en el tipo de lesiones y la cantidad de superficie corporal con ampollas y erosiones. Se acuerda que el método más confiable para clasificar EM, SJS y TEN se basa en la morfología de la lesión y la extensión del desprendimiento epidérmico. Las ampollas y las erosiones cubren entre el 3% y el 10% del cuerpo en SJS, entre el 11 y el 30% en la superposición SJS / TEN y más del 30% en TEN. El patrón cutáneo más comúnmente asociado con SSJ es manchas papúricas ( máculas ) diseminadas, a menudo juntas o tocadas (confluentes ) o pequeñas ampollas planas o ampollas grandes que también pueden unirse. Estos ocurren principalmente en el torso .

La superposición de SJS, TEN y SJS / TEN puede confundirse con eritema multiforme . El eritema multiforme, que también se encuentra dentro del espectro SCAR, difiere en el patrón clínico y la etiología. Aunque tanto el SJS como el TEN también pueden ser causados ​​por infecciones, la mayoría de las veces son efectos adversos de los medicamentos.

Prevención

Se recomienda o está en estudio la detección de determinadas variantes genéticas predisponentes antes de iniciar el tratamiento con determinados fármacos inductores de SJS, TEN / SJS o TEN. Por lo general, estas recomendaciones se limitan a poblaciones específicas que muestran una probabilidad significativa de tener la variante genética indicada, ya que el cribado de poblaciones con incidencias extremadamente bajas de expresar la variante se considera rentable. Las personas que expresan el alelo HLA asociado con la sensibilidad a un fármaco indicado no deben tratarse con el fármaco. Estas recomendaciones incluyen lo siguiente. Antes del tratamiento con carbamazepina, las Administraciones de Alimentos y Medicamentos de Taiwán y EE. UU. Recomiendan la detección de HLA-B * 15: 02 en ciertos grupos asiáticos. Esto se ha implementado en Taiwán, Hong Kong, Singapur y muchos centros médicos en Tailandia y China continental. Antes del tratamiento con alopurinol, las pautas del American College of Rheumatology para el manejo de la gota recomiendan la detección de HLA-B * 58: 01. Esto se proporciona en muchos centros médicos en Taiwán, Hong Kong, Tailandia y China continental. Antes del tratamiento con abacavir, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Recomienda la detección de HLA-B * 57: 01 en poblaciones caucásicas. Este cribado está ampliamente implementado. También se ha sugerido que todas las personas que expresan este serotipo HLA eviten el tratamiento con abacovir. Actualmente se están realizando ensayos en Taiwán para definir la rentabilidad de evitar la fenitoína en SJS, SJS / TEN y TEN para individuos que expresan el alelo CYP2C9 * 3 de CYP2C9.

Tratamiento

SJS constituye una emergencia dermatológica. Los pacientes con infecciones documentadas por Mycoplasma pueden tratarse con macrólido oral o doxiciclina oral .

Inicialmente, el tratamiento es similar al de los pacientes con quemaduras térmicas, y la atención continua solo puede ser de apoyo (p. Ej., Líquidos intravenosos y alimentación nasogástrica o parenteral ) y sintomática (p. Ej., Enjuague bucal analgésico para la úlcera bucal ). Los dermatólogos y cirujanos tienden a estar en desacuerdo sobre si la piel debe desbridarse .

Más allá de este tipo de atención de apoyo, no se acepta ningún tratamiento para el SSJ. El tratamiento con corticosteroides es controvertido. Los primeros estudios retrospectivos sugirieron que los corticosteroides aumentaron las estancias hospitalarias y las tasas de complicaciones. No se han realizado ensayos aleatorios de corticosteroides para SJS, y se puede manejar con éxito sin ellos.

Se han utilizado otros agentes, como ciclofosfamida y ciclosporina , pero ninguno ha mostrado mucho éxito terapéutico. El tratamiento con inmunoglobulina intravenosa ha demostrado ser prometedor para reducir la duración de la reacción y mejorar los síntomas. Otras medidas de apoyo comunes incluyen el uso de tópicos dolor anestésicos y antisépticos , mantener un ambiente cálido y analgésicos intravenosos.

Se debe consultar a un oftalmólogo de inmediato, ya que SJS con frecuencia causa la formación de tejido cicatricial dentro de los párpados, lo que conduce a la vascularización de la córnea, problemas de visión y una serie de otros problemas oculares. Aquellos con enfermedad crónica de la superficie ocular causada por SJS pueden encontrar alguna mejora con el tratamiento PROSE ( reemplazo protésico del tratamiento del ecosistema de la superficie ocular ).

Pronóstico

SJS (con menos del 10% de la superficie corporal involucrada) tiene una tasa de mortalidad de alrededor del 5%. La mortalidad por necrólisis epidérmica tóxica (NET) es de 30 a 40%. El riesgo de muerte se puede estimar mediante la escala SCORTEN , que tiene en cuenta una serie de indicadores de pronóstico. Es útil calcular un SCORTEN dentro de los primeros 3 días de la hospitalización. Otros resultados incluyen daño / falla de órganos, rascado de la córnea y ceguera. La enfermedad pulmonar restrictiva puede desarrollarse en pacientes con SSJ y NET después de una afectación pulmonar aguda inicial. Los pacientes con SSJ o NET causados ​​por un fármaco tienen un mejor pronóstico cuanto antes se retira el fármaco causal. 

Epidemiología

El SSJ es una condición poco común, con una incidencia reportada de alrededor de 2.6 a 6.1 casos por millón de personas por año. En los Estados Unidos, se realizan alrededor de 300 nuevos diagnósticos cada año. La afección es más común en adultos que en niños.

Historia

SJS lleva el nombre de Albert Mason Stevens y Frank Chambliss Johnson, pediatras estadounidenses que publicaron conjuntamente una descripción del trastorno en el American Journal of Diseases of Children en 1922.

Casos notables

Investigar

En 2015, los NIH y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) organizaron un taller titulado "Direcciones de investigación en el síndrome de Stevens-Johnson mediado genéticamente / necrólisis epidérmica tóxica".

Referencias

enlaces externos

Clasificación
Recursos externos