Esfingolípido - Sphingolipid

Estructuras generales de esfingolípidos

Los esfingolípidos son una clase de lípidos que contienen una cadena principal de bases esfingoides, un conjunto de alifáticos amino alcoholes que incluye la esfingosina . Fueron descubiertos en extractos de cerebro en la década de 1870 y recibieron el nombre de la esfinge mitológica debido a su naturaleza enigmática. Estos compuestos juegan un papel importante en la transducción de señales y el reconocimiento celular . Las esfingolipidosis o trastornos del metabolismo de los esfingolípidos tienen un impacto particular sobre el tejido neural . Un esfingolípido con un grupo R que consiste únicamente en un átomo de hidrógeno es una ceramida . Otros grupos R comunes incluyen fosfocolina , que produce una esfingomielina , y varios monómeros o dímeros de azúcar, que producen cerebrósidos y globosidos , respectivamente. Los cerebrósidos y globosidos se conocen colectivamente como glucoesfingolípidos .

Estructura

Las bases de cadena larga, a veces simplemente conocidas como bases esfingoides, son los primeros productos no transitorios de la síntesis de esfingolípidos de novo tanto en levaduras como en mamíferos. Estos compuestos, específicamente conocidos como fitoesfingosina y dihidroesfingosina (también conocida como esfinganina, aunque este término es menos común), son principalmente compuestos C 18 , con niveles algo más bajos de bases C 20 . Las ceramidas y los glucoesfingolípidos son derivados N- acílicos de estos compuestos.

La columna vertebral de la esfingosina está O-ligada a un grupo de cabeza (normalmente) cargado, como etanolamina , serina o colina .

La cadena principal también está unida por amida a un grupo acilo , como un ácido graso .

Tipos

Los esfingolípidos simples, que incluyen las bases esfingoides y las ceramidas, constituyen los primeros productos de las vías sintéticas de los esfingolípidos.

  • Las bases esfingoides son los bloques de construcción fundamentales de todos los esfingolípidos. Las principales bases esfingoides de los mamíferos son la dihidroesfingosina y la esfingosina, mientras que la dihidroesfingosina y la fitoesfingosina son las principales bases esfingoides en la levadura. La esfingosina, dihidroesfingosina y fitoesfingosina pueden fosforilarse.
  • Las ceramidas , como clase general, son bases esfingoides N- aciladas que carecen de grupos de cabeza adicionales.
    • La dihidroceramida se produce por N- acilación de dihidroesfingosina. La dihidroceramida se encuentra tanto en levaduras como en sistemas de mamíferos.
    • La ceramida se produce en sistemas de mamíferos por desaturación de dihidroceramida por dihidroceramida desaturasa 1 (DES1). Esta molécula altamente bioactiva también puede fosforilarse para formar ceramida-1-fosfato .
    • La fitoceramida se produce en la levadura por hidroxilación de dihidroceramida en C-4.

Los esfingolípidos complejos pueden formarse mediante la adición de grupos de cabeza a la ceramida o fitoceramida:

Metabolismo de esfingolípidos de mamíferos

La síntesis de esfingolípidos de novo comienza con la formación de 3-ceto-dihidroesfingosina por la serina palmitoiltransferasa . Los sustratos preferidos para esta reacción son palmitoil-CoA y serina . Sin embargo, los estudios han demostrado que la serina palmitoiltransferasa tiene alguna actividad hacia otras especies de acil-CoA graso y aminoácidos alternativos , y recientemente se ha revisado la diversidad de bases esfingoides. Luego, la 3-ceto-dihidroesfingosina se reduce para formar dihidroesfingosina. La dihidroesfingosina es acilada por una de las seis (dihidro) -ceramida sintasa, CerS , originalmente denominada LASS, para formar dihidroceramida. Las seis enzimas CerS tienen diferente especificidad para los sustratos de acil-CoA, lo que resulta en la generación de dihidroceramidas con diferentes longitudes de cadena (que van desde C14-C26). Las dihidroceramidas se desaturan luego para formar ceramida.

Vías metabólicas de diversas formas de esfingolípidos. Las esfingolipidosis se marcan en las etapas correspondientes que son deficientes.

La ceramida generada de novo es el eje central de la red de esfingolípidos y, posteriormente, tiene varios destinos. Puede fosforilarse mediante ceramida quinasa para formar ceramida-1-fosfato. Alternativamente, se puede glicosilar mediante glucosilceramida sintasa o galactosilceramida sintasa . Además, se puede convertir en esfingomielina mediante la adición de un grupo de cabeza de fosforilcolina mediante esfingomielina sintasa . El diacilglicerol se genera mediante este proceso. Finalmente, la ceramida puede ser degradada por una ceramidasa para formar esfingosina . La esfingosina puede fosforilarse para formar esfingosina-1-fosfato. Esto puede desfosforilarse para reformar la esfingosina.

Las vías de degradación permiten la reversión de estos metabolitos a ceramida. Los glucosfingolípidos complejos se hidrolizan a glucosilceramida y galactosilceramida. Estos lípidos luego son hidrolizados por beta-glucosidasas y beta-galactosidasas para regenerar ceramida. De manera similar, la esfingomielinasa puede descomponer la esfingomielina para formar ceramida.

La única vía por la cual los esfingolípidos se convierten en no esfingolípidos es a través de la esfingosina-1-fosfato liasa. Esto forma fosfato de etanolamina y hexadecenal.

Funciones de los esfingolípidos de mamíferos

Se cree comúnmente que los esfingolípidos protegen la superficie celular contra factores ambientales dañinos al formar una valva externa mecánicamente estable y químicamente resistente de la bicapa lipídica de la membrana plasmática . Se encontró que ciertos glucoesfingolípidos complejos están involucrados en funciones específicas, como el reconocimiento celular y la señalización . El reconocimiento celular depende principalmente de las propiedades físicas de los esfingolípidos, mientras que la señalización implica interacciones específicas de las estructuras de glicanos de los glicoesfingolípidos con lípidos similares presentes en células vecinas o con proteínas .

Recientemente, se ha demostrado que los metabolitos de esfingolípidos simples , como la ceramida y la esfingosina-1-fosfato , son mediadores importantes en las cascadas de señalización implicadas en la apoptosis , proliferación , respuestas al estrés, necrosis , inflamación , autofagia , senescencia y diferenciación . Los lípidos basados ​​en ceramidas se autoagregan en las membranas celulares y forman fases separadas menos fluidas que los fosfolípidos a granel. Estos microdominios basados ​​en esfingolípidos, o " balsas lipídicas ", se propusieron originalmente para clasificar proteínas de membrana a lo largo de las vías celulares de transporte de membrana. En la actualidad, la mayor parte de la investigación se centra en la función organizadora durante la transducción de señales.

Los esfingolípidos se sintetizan en una vía que comienza en el RE y se completa en el aparato de Golgi , pero estos lípidos se enriquecen en la membrana plasmática y en los endosomas , donde realizan muchas de sus funciones. El transporte se produce a través de vesículas y transporte monomérico en el citosol . Los esfingolípidos están prácticamente ausentes en las mitocondrias y el RE , pero constituyen una fracción molar de 20 a 35 de los lípidos de la membrana plasmática.

En animales de experimentación, la alimentación con esfingolípidos inhibe la carcinogénesis del colon , reduce el colesterol LDL y eleva el colesterol HDL .

Otros esfingolípidos

Los esfingolípidos son universales en eucariotas, pero son raros en bacterias y arqueas . Las bacterias que producen esfingolípidos se encuentran en la familia Sphingomonadaceae , el grupo FCB (algunos miembros) y algunas partes de Deltaproteobacteria .

Esfingolípidos de levadura

Debido a la increíble complejidad de los sistemas de los mamíferos, la levadura se usa a menudo como organismo modelo para desarrollar nuevas vías. Estos organismos unicelulares son a menudo más manejables genéticamente que las células de mamíferos, y las bibliotecas de cepas están disponibles para suministrar cepas que albergan casi cualquier deleción única de marco de lectura abierto no letal . Las dos levaduras más utilizadas son Saccharomyces cerevisiae y Schizosaccharomyces pombe , aunque también se realizan investigaciones en la levadura patógena Candida albicans .

Además de las importantes funciones estructurales de los esfingolípidos complejos (inositol fosforilceramida y sus derivados manosilados), las bases esfingoides fitoesfingosina y dihidroesfingosina (esfinganina) desempeñan funciones de señalización vitales en S. cerevisiae . Estos efectos incluyen la regulación de la endocitosis , la proteólisis dependiente de ubiquitina (y, por tanto, la regulación de la absorción de nutrientes), la dinámica del citoesqueleto , el ciclo celular , la traducción , la modificación de proteínas postraduccionales y la respuesta al estrés por calor. Además, recientemente se ha descrito la modulación del metabolismo de los esfingolípidos por la señalización del fosfatidilinositol (4,5) -bisfosfato a través de Slm1p y Slm2p y calcineurina . Además, se ha demostrado una interacción a nivel de sustrato entre la síntesis compleja de esfingolípidos y el ciclo de fosfatidilinositol 4-fosfato por la fosfatidilinositol quinasa Stt4p y la lípido fosfatasa Sac1p.

Esfingolípidos vegetales

Las plantas superiores contienen una variedad más amplia de esfingolípidos que los animales y los hongos.

Trastornos

Artículo principal: esfingolipidosis

Existen varios trastornos del metabolismo de los esfingolípidos, conocidos como esfingolipidosis . Los principales miembros de este grupo son la enfermedad de Niemann-Pick , enfermedad de Fabry , la enfermedad de Krabbe , enfermedad de Gaucher , enfermedad de Tay-Sachs y la leucodistrofia metacromática . Por lo general, se heredan de una autosómica recesiva de la moda, pero sobre todo la enfermedad de Fabry es ligado al cromosoma X . En conjunto, las esfingolipidosis tienen una incidencia de aproximadamente 1 en 10,000, pero sustancialmente más en ciertas poblaciones como los judíos asquenazíes . La terapia de reemplazo enzimático está disponible para tratar principalmente la enfermedad de Fabry y la enfermedad de Gaucher , y las personas con estos tipos de esfingolipidosis pueden vivir hasta la edad adulta. Los otros tipos son generalmente fatales entre los 1 y 5 años de edad para las formas infantiles, pero la progresión puede ser leve para las formas juveniles o adultas.

Los esfingolípidos también se han relacionado con la proteína frataxina (Fxn), cuya deficiencia está asociada con la ataxia de Friedreich (FRDA). La pérdida de Fxn en el sistema nervioso en ratones también activa una vía hierro / esfingolípido / PDK1 / Mef2, lo que indica que el mecanismo se conserva evolutivamente. Además, los niveles de esfingolípidos y la actividad de PDK1 también se incrementan en los corazones de los pacientes con FRDA, lo que sugiere que una vía similar se ve afectada en FRDA. Otra investigación ha demostrado que la acumulación de hierro en el sistema nervioso de las moscas mejora la síntesis de esfingolípidos, que a su vez activa la proteína quinasa 1 dependiente de 3-fosfoinosítidos (Pdk1) y el factor potenciador de miocitos 2 (Mef2) para desencadenar la neurodegeneración de los fotorreceptores adultos.

Imágenes Adicionales

Ver también

Referencias

enlaces externos