Reacciones adversas cutáneas graves - Severe cutaneous adverse reactions
| Reacciones adversas cutáneas graves | |
|---|---|
| Otros nombres | Cicatrices |
| Especialidad | Dermatología |
Las reacciones adversas cutáneas graves son un grupo de reacciones adversas a medicamentos potencialmente letales que involucran la piel y las membranas mucosas de diversas aberturas corporales , como los ojos, los oídos y el interior de la nariz , la boca y los labios. En casos más graves, los SCAR también implican daños graves a los órganos internos. Los SCAR incluyen cinco síndromes: reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (es decir, síndrome DRESS, también denominado síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos [DIHS]); Síndrome de Stevens-Johnson (SJS); Necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de superposición de necrólisis epidérmica tóxica / Stevens-Johnson (SJS / TEN); y Pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA). Los cinco trastornos tienen fisiopatologías similares , es decir, mecanismos causantes de enfermedades, para los que se están utilizando o desarrollando nuevas estrategias para identificar a los individuos predispuestos a desarrollar los efectos inductores de SCAR de fármacos específicos y evitar así el tratamiento con ellos. La erupción maculopapular (MPR) es una forma menos bien definida y benigna de reacciones cutáneas adversas inducidas por fármacos; aunque no se clasifica en el grupo de SCAR, comparte con SCARS una fisiopatología similar y es causada por algunos de los mismos fármacos que causan SCAR.
Las reacciones adversas a los medicamentos son problemas terapéuticos importantes que se estima que afectan hasta al 20% de los pacientes hospitalizados y al 25% de los pacientes ambulatorios. Aproximadamente el 90% de estas reacciones adversas toman la forma de reacciones farmacológicas de hipersensibilidad a erupción morbiliforme benigna , como MPR. Sin embargo, también incluyen reacciones más graves: a) reacciones pseudoalérgicas en las que un fármaco estimula directamente a los mastocitos , basófilos y / o eosinófilos para liberar mediadores proalérgicos (por ejemplo, histamina ); b) Reacciones de hipersensibilidad de tipo I , tipo II y tipo III del sistema inmunitario adaptativo mediadas por anticuerpos IgE , IgG y / o IgM ; y c) SCAR y MPR, que son reacciones de hipersensibilidad de tipo IV del sistema inmunitario innato iniciadas por linfocitos del tipo de células T y mediadas por varios tipos de leucocitos y citocinas .
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV son reacciones farmacológicas fuera del objetivo , es decir, reacciones en las que un fármaco causa toxicidad al impactar en un objetivo biológico distinto de aquél para el que está destinado. Son reacciones de hipersensibilidad retardada iniciadas por células T que ocurren selectivamente en individuos que pueden estar predispuestos a hacerlo debido a los tipos genéticos de antígenos leucocitarios humanos (es decir, HLA) o receptores de células T que expresan; la eficiencia con la que absorben, distribuyen a los tejidos, metabolizan y eliminan un fármaco o metabolito de un fármaco; o idiosincrasias menos definidas.
Los SCAR se consideran aquí como un grupo que se centra en las similitudes y diferencias en sus fisiopatologías, presentaciones clínicas, fármacos instigadores y recomendaciones para evitar los fármacos. Se pueden encontrar más detalles sobre estos síndromes en sus páginas individuales de Wikipedia.
Tipos
SJS, TEN y SJS / TEN
El síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome de Stevens-Johnson / síndrome de superposición de necrólisis epidérmica tóxica son un espectro de reacciones de hipersensibilidad retardada de tipo IV, subtipo IVc, es decir, reacciones iniciadas por células T CD8 + y células T asesinas naturales . Se caracterizan inicialmente por fiebre y síntomas similares a los de la gripe, seguidos en unos días por ampollas en la piel y en las membranas mucosas y denudación . La diferenciación de los tres trastornos se basa en la extensión de la enfermedad con SJS que involucra <10%, SGS / TEN que involucra 10% a 30% y TEN que involucra> 30% del área total de piel corporal. Este espectro de trastornos se complica por la inflamación y el daño de órganos internos como el hígado y, con menos frecuencia, los riñones y el corazón. Más importante aún, también se complican por la sepsis debido a la pérdida de las barreras epiteliales de la piel y las membranas mucosas. En un estudio, las tasas de mortalidad por SJS, TEN y SJS / TEN fueron de 4.8%, 19.4% y 14.8%, respectivamente, con una parte importante de las muertes debidas a sepsis bacteriana, particularmente en la etapa inicial aguda de estos trastornos. Los fármacos desencadenantes más comúnmente el SJS, TEN y SJS espectro / TEN de trastornos se sulfonamidas anti-infecciosos , anticonvulsivos (por ejemplo, carbamazepina y lamotrigina ), fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, alopurinol , nevirapina , y clormezanona . En algunos estudios, el alopurinol parece ser el instigador más común de estos trastornos. Se sugiere que cualquier nuevo remedio biológico o herbal debe considerarse una posible causa de estos trastornos en las circunstancias clínicas adecuadas.
Síndrome de DRESS
El síndrome DRESS es una reacción farmacológica de hipersensibilidad de tipo IV, subtipo IVb, es decir, una reacción dependiente de las células CD4 (+) y de la acción de los eosinófilos que dañan las células y los tejidos. Las lesiones cutáneas afectan del 73% al 100% de las personas afectadas; generalmente son máculas y placas infiltrantes . Aproximadamente el 75% de los casos presentan edema facial . El síndrome también se asocia con otras enfermedades causadas por niveles elevados de eosinófilos en sangre, como los diversos trastornos relacionados con la hipereosinofilia : asma persistente y rinitis alérgica y, más significativamente, inflamación del hígado por eosinófilos y linfocitos (> 70% de los casos). casos), riñón (20 a 40% de los casos), pulmón (~ 33% de los casos), corazón (4 a 27% de los casos) y, con poca frecuencia, las meninges , el cerebro, el tracto gastrointestinal y el bazo. El trastorno se alarga y empeora en individuos que desarrollan la reactivación de virus latentes de los virus del herpes . La tasa de mortalidad estimada para el síndrome DRESS es de aproximadamente el 10%. El alopurinol y la sulfasalazina representan casi el 66% de los casos de síndrome DRESS, siendo la minociclina la tercera causa más común del trastorno; El ranelato de estroncio , la leflunomida , la dapsona y los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos ( diclofenaco , celecoxib , ibuprofeno y fenilbutazona ) son causas menos comunes del trastorno.
AGEP
El AGEP es una reacción de hipersensibilidad poco frecuente de tipo IV , subtipo IVd, dependiente de neutrófilos y caracterizada por la rápida formación de pústulas cutáneas sobre un fondo eritematoso . En un estudio de 28 pacientes, el trastorno se complicó por la afectación del riñón (36% de los casos), pulmón (27%) e hígado (11%). Es el menos grave de los trastornos SCAR, por lo general muestra un curso leve y rara vez se asocia con complicaciones graves, aunque la sobreinfección de las lesiones cutáneas puede poner en peligro la vida.
Fisiopatología
Los individuos están predispuestos a desarrollar SCAR en respuesta a un fármaco dado según los tipos de proteínas de antígeno leucocitario humano (es decir, HLA) y receptores de células T que expresan; su capacidad para procesar una droga instigadora o su metabolito (s); y otros factores menos definidos. Estas predisposiciones son una consecuencia del alelo HLA y las variantes del receptor de células T que los individuos expresan en sus vías inmunes de presentación de antígenos ; su ADME , es decir, la eficiencia en A bsorbing, D istributing a los tejidos, M etabolizing, y / o E liminating un metabolito de drogas o fármacos; y otros factores menos definidos.
Proteínas HLA
Los fármacos pueden causar SCAR al alterar las vías de presentación de antígenos que reconocen y desencadenan respuestas inmunes a epítopos no propios (es decir, antígenos ) en proteínas extrañas. Estas proteínas son captadas por células presentadoras de antígeno (APC) y degradadas en pequeños péptidos . Los péptidos se insertan en un surco en las proteínas HLA que forman parte de los principales complejos de histocompatibilidad (es decir, MHC) y se presentan a los receptores de células T (TCR) en las células T citotóxicas cercanas (es decir, células T CD8 + ) o células T auxiliares (es decir, CD4 + Células T). Los receptores de células T son heterólogos; sólo una pequeña fracción de ellos puede unirse a un epítopo particular en los péptidos presentados y esta unión está restringida a epítopos no propios. Al unirse un epítopo no propio en un péptido presentado, un receptor de células T se vuelve activo para estimular a su célula madre para que monte uno de los dos tipos de respuestas inmunes en función de si la APC que presenta el péptido es de tipo profesional o no profesional. Las APC no profesionales incluyen todas las células nucleadas; estas células cargan los péptidos procesados en las proteínas MHC de clase I (es decir, HLA-A , HLA-B o HLA-C ) y luego presentan los péptidos a las células T CD8 + . Aquellas células T CD8 + cuyos receptores de células T se unen a un epítopo no propio de los péptidos son estimuladas para atacar a las células o patógenos que expresan este epítopo. Profesional APC son células dendríticas , macrófagos y células B . Cargan péptidos procesados en proteínas MHC de clase II (es decir, HLA-DM , HLA-DO , HLA-DP , HLA-DQ o HLA-DR ) y luego presentan los péptidos a las células T CD4 + . Aquellas células T CD4 + cuyos receptores de células T se unen a un epítopo no propio en los péptidos presentados se estimulan para orquestar diversas reacciones inmunes que atacan proteínas solubles, patógenos y células y tejidos huésped que expresan el epítopo no propio. Los fármacos inductores de SCAR pueden actuar a través de estas vías para hacer que las células T CD8 + o CD4 + generen respuestas inmunitarias que se dirigen de manera inapropiada contra los tejidos corporales. Cuatro modelos proponen los mecanismos subyacentes mediante los cuales los fármacos inductores de SCAR pueden activar las células T para generar respuestas inmunes contra sí mismas:
- Modelo de hapteno : un fármaco (aquí denominado hapteno ) se une covalentemente a una proteína del huésped para crear un epítopo no propio; la proteína se degrada en APC a péptidos unidos a fármacos que se cargan en el surco en las proteínas HLA y luego se presentan a las células T. Por tanto, se activan aquellas células T cuyos receptores de células T se unen al epítopo relacionado con el fármaco en un péptido presentado.
- Modelo de pro-hapteno: este modelo es idéntico al modelo de hapteno excepto que el metabolito de un fármaco en lugar del fármaco actúa como el hapteno que forma el epítopo no propio.
- Modelo pi: un fármaco o su metabolito encaja en el surco de las proteínas HLA para convertirse en un epítopo no propio que se presenta y activa a las células T cuyos receptores de células T se unen al epítopo relacionado con el fármaco; alternativamente, el fármaco se une a los receptores de células T y, por lo tanto, activa directamente las células T originales de los receptores.
- Modelo de repertorio de péptidos alterados: un fármaco o su metabolito se une directamente a una proteína HLA fuera de su surco para alterar la estructura de la proteína HLA; la proteína HLA alterada contiene por tanto un epítopo no propio que activa las células T cuyos receptores de células T se unen al epítopo creado por el fármaco.
Los genes HLA son altamente polimórficos , es decir, tienen muchos serotipos diferentes (es decir, alelos ) mientras que los receptores de genes receptores de células T se editan . es decir, alterada para codificar proteínas con diferentes secuencias de aminoácidos. Se estima que los seres humanos expresan más de 10.000 proteínas HLA de clase I diferentes, 3.000 proteínas HLA de clase II diferentes y 100 billones de receptores de células T. Sin embargo, un individuo expresa solo una fracción de estos productos génicos polimórficos o editados. Dado que un fármaco inductor de SCAR interactúa con solo uno o unos pocos tipos de proteínas HLA o receptores de células T, su capacidad para inducir un trastorno de SCAR se limita a aquellas personas que expresan esas proteínas HLA que producen el péptido no propio / HLA apropiado o la célula T que expresa el receptor de la célula T que reconoce el epítopo no propio creado por el fármaco. Por lo tanto, solo los individuos raros están predispuestos a desarrollar un trastorno SCAR en respuesta a un fármaco en particular sobre la base de su expresión de proteínas HLA específicas o tipos de receptores de células T.
Los trastornos SCAR se desencadenan por una amplia gama de fármacos y los infractores más comunes son la carbamazepina , alopurinol , abacavir , fenitoína y nevirapina . Estos medicamentos provocan SCAR al interactuar con una o solo unas pocas proteínas HLA. En la siguiente tabla se enumeran los fármacos implicados repetidamente en la aparición de SCAR; También proporciona los objetivos terapéuticos de los fármacos, los serotipos HLA a través de los cuales actúan, los tipos de trastornos SCAR que desencadenan, los valores predictivos negativos y positivos de los fármacos (cuando se conocen) y las poblaciones afectadas. Los valores predictivos positivos dan los porcentajes reales de individuos con el alelo del gen HLA indicado (identificado como un serotipo ) que desarrollan los citados SCAR inducidos por fármacos; Los valores predictivos negativos dan el porcentaje de individuos sin el serotipo indicado que no desarrollan los SCAR inducidos por fármacos citados. Por ejemplo, los individuos chinos, coreanos, japoneses y europeos que expresan el alelo HLA-A31: 01 tienen un 1% de probabilidad real de desarrollar el síndrome DRESS, mientras que los individuos negativos al HLA-A31: 01 en estas poblaciones específicas tienen un 99,9% de probabilidades reales de no desarrollar el síndrome de DRESS cuando se trata con carbamazepina. En este ejemplo particular, el alelo HLA-A31: 01 es prácticamente necesario pero claramente no es suficiente para desarrollar el síndrome DRESS en respuesta a la carbamazepina. La tabla también muestra que: los valores predictivos positivos se encuentran entre 0,59 y 55%, es decir, muy por debajo del 100%; los valores predictivos tanto positivos como negativos varían con la población analizada; un fármaco puede causar más de un tipo de trastorno SCAR o interactuar con más de un serotipo HLA para causar SCAR; y el nivel de susceptibilidad a una droga varía entre poblaciones. Estos hallazgos indican que otros factores, generalmente considerados como debidos a diferencias genéticas no especificadas relacionadas con la población, contribuyen decisivamente al desarrollo de SCAR.
| Droga | Acción farmacológica | Gen y alelo HLA | Trastorno de SCAR desencadenado | Valor predictivo positivo | Valor predictivo negativo | Poblaciones afectadas |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Carbamazepina | anticonvulsivo | HLA-A * 31: 01 | Síndrome de DRESS | 1% | 99,9% | Chino, coreano, japonés, europeo |
| Carbamazepina | anticonvulsivo | HLA-A * 31: 01 | SJS, DIEZ, SJS / DIEZ | 0,89% | 99,98% | europeo |
| Carbamazepina | anticonvulsivo | HLA-A * 31: 01 | SJS, DIEZ, SJS / DIEZ | 0,59% | 99,97% | chino |
| Carbamazepina | anticonvulsivo | HLA-A * 31: 01 | SJS, DIEZ, SJS / DIEZ | ? | ? | Norte de Europa, Japonesa, Coreana |
| Carbamazepina | anticonvulsivo | HLA-B * 15: 02 | SJS, DIEZ, SJS / DIEZ | 3% | 100% | Chino, tai, malayo, coreano, indio |
| Carbamazepina | anticonvulsivo | HLA-A * 31: 01 | MPE | 34/9% | 96,7% | Han chino |
| Oxcarbazepina | anticonvulsivo | HLA-B * 15: 01 | SJS, DIEZ, SJS / DIEZ | ? | ? | Han chino , taiwanés |
| Fenitoína | anticonvulsivo | HLA-B * 13: 01 o HLA-B51: 01 | Síndrome de DRESS, MPE | ? | ? | Han chino |
| Fenitoína | anticonvulsivo | HLA-B * 15: 02 , HLA-Cw * 08: 01 o HLA-DRB1 * 16: 02 | Síndrome de DRESS | ? | ? | Han chino |
| Lamotrigina | anticonvulsivo | HLA-B * 15: 02 o HLA-B * 38 | SJS, DIEZ, SJS / DIEZ | ? | ? | Han chino |
| Lamotrigina | anticonvulsivo | HLA-B * 38 , HLA-B * 58: 01 o HLA: 68: 01 | SJS, DIEZ, SJS / DIEZ | ? | ? | europeo |
| Lamotrigina | anticonvulsivo | HLA-Cw * 07 , HLA-DQB * 06: 09 o HLA-DRB1 * 13: 01 | SJS, DIEZ, SJS / DIEZ | ? | ? | europeo |
| Oxicam | antiinflamatorio | HLA-B * 73 , HLA-A * 2 o HLA-B * 12 | SJS, DIEZ, SJS / DIEZ | ? | ? | europeo |
| varias sulfas | antibiótico | HLA-Cw * 4 | SJS, DIEZ, SJS / DIEZ | ? | ? | Han chino |
| varias sulfas | antibiótico | HLA-B * 38 | SJS, DIEZ, SJS / DIEZ | ? | ? | europeo |
| Metazolamida | reduce la presión intraocular | HLA-B * 59: 01 o HLA-CW * 01: 02 | SJS, DIEZ, SJS / DIEZ | ? | ? | Coreano, japonés |
| Dapsona | antibiótico , antiinflamatorio | HLA-B * 13: 01 | Síndrome de DRESS | 7,8% | 99,8% | Han chino |
| Alopurinol | medicamento contra la gota | HLA-B * 58: 01 | Síndrome de DRESS, SJS, TEN, SJS / TEN | 3% | 100% en chino Han | Han chino , coreano, tailandés, europeo |
| Nevirapina | anti-retroviral | HLA-DRB1 * 01: 01 o HLA-DRB1 * 01: 012 | Síndrome de DRESS | 18% | 96% | Australiana, europea, sudafricana |
| Nevirapina | anti-retroviral | HLA-Cw * 8 o HLA-Cw * 8: -B * 14 | Síndrome de DRESS | 18% | 96% | Italiano, japonés |
| Nevirapina | anti-retroviral | HLA-B * 35 , HLA-B * 35: 01 o HLA-B * 35: 05 | SJS, DIEZ, SJS / DIEZ | ? | ? | asiático |
| Nevirapina | anti-retroviral | HLA-C * 04: 01 | SJS, DIEZ, SJS / DIEZ | ? | ? | Malauí |
| Abacavir | anti-retroviral | HLA-B * 57: 01 | Síndrome de DRESS | 55% | 100% | Europeo, africano |
Receptores de células T
Debido a la edición de genes. se estima que el número de diversos receptores de células T expresados es tan alto como 10 billones. Esto ha dificultado la identificación de tipos específicos de receptores de células T que están asociados de forma única con el desarrollo de SCAR. Sin embargo, un estudio identificó la presencia preferencial del TCR-Vb y la región determinante de complementariedad 3 en los receptores de células T que se encuentran en las células T en las ampollas de pacientes con SCAR inducidos por alopurinol. Este hallazgo es compatible con la noción de que tipos específicos de receptores de células T están involucrados en el desarrollo de SCAR específicos inducidos por fármacos.
PROMOCIONAME
Ciertas variaciones en ADME (es decir , absorción , distribución , metabolismo y excreción de un fármaco) están asociadas con el desarrollo de SCAR. Estas variaciones influyen en los niveles y la duración de un fármaco o de un metabolito de un fármaco en los tejidos y, por tanto, afectan la capacidad del fármaco o del metabolito del fármaco para evocar SCAR. Un ejemplo destacado de una predisposición genética basada en ADME a los SCAR implica el alelo CYP2CP * 3 del gen CYP2C9 . CYP2C9, una enzima del citocromo P450 , metaboliza varias sustancias, incluida la fenitoína. La variante CYP2CP * 3 de CYP29C tiene una actividad catalítica reducida. Los individuos estudiados en Japón o Malasia, y los chinos Han en Taiwán que expresan esta variante tienen una mayor probabilidad de desarrollar el síndrome DRESS, SJS, SJS / TEN o TEN cuando toman fenitoína, mientras que los africanos en Mozambique que expresan esta variante tomando fenitoína tienen un aumento riesgo de desarrollar SJS, SJS / TEN o TEN. Estas reacciones aparecen debido a aumentos en los niveles sanguíneos y tisulares del fármaco. En un segundo ejemplo de un defecto ADME de base genética que causa SCAR, los individuos japoneses que portan variantes de acetilación lenta del gen de la N-acetiltransferasa 2 , (NAT2), es decir, NAT2 * 6A y NAT2 * 7B, acetilan sulfasalazina más lentamente que los individuos homocigotos para el gen de tipo salvaje. Las personas que expresan las variantes NAT2 * 6A y NAT2 * 7 tienen un mayor riesgo de desarrollar una forma particularmente grave de reacciones similares al síndrome DRESS a este fármaco antiinflamatorio . Los factores ADME no genéticos también están asociados con un mayor riesgo de desarrollar SCAR. Por ejemplo, el alopurinol se metaboliza a oxipurinol , un producto con una tasa de excreción renal mucho más lenta que su compuesto original. La insuficiencia renal se asocia con niveles sanguíneos anormalmente altos de oxipurinol y un mayor riesgo de desarrollar el síndrome DRESS, particularmente las formas más graves de este trastorno. También se sugiere que la disfunción del riñón y el hígado promueve las respuestas de SCAR a otros fármacos debido a la acumulación de fármacos o metabolitos inductores de SCAR en sangre y tejidos. Actualmente, se sospecha que la expresión de determinadas proteínas HLA y receptores de células T interactúa con factores ADME para promover SCAR, particularmente en sus formas más graves.
Otros factores
Reactivación de virus
Durante la progresión del síndrome DRESS, ciertos virus que previamente infectaron a un individuo y luego se volvieron latentes se reactivan y proliferan. Los virus que se sabe que lo hacen incluyen ciertos miembros de la familia Herpesviridae de los virus del herpes, a saber, el virus de Epstein-Barr , el virus del herpes humano 6 , el virus del herpes humano 7 y el citomegalovirus . Las personas que padecen el síndrome DRESS pueden presentar una reactivación secuencial de estos cuatro virus, normalmente en el orden que se acaba de dar. La reactivación de estos virus se asocia con exacerbaciones secuenciales de los síntomas, un curso prolongado y una mayor gravedad de la enfermedad que incluye una afectación significativa de órganos y el desarrollo de ciertas enfermedades autoinmunes, a saber, lupus eritematoso sistémico , tiroiditis autoinmune y diabetes mellitus tipo 1 . Si bien se ha sugerido que estas reactivaciones virales, en particular del virus del herpes humano 6, son un factor importante en la patogénesis del síndrome DRESS, los estudios hasta la fecha no han determinado claramente si son una causa o simplemente una consecuencia del tejido mediado por células T lesión. Los informes de casos raros han asociado el espectro SJS / TEN de SCAR con la reactivación del virus del herpes humano 6; También se ha propuesto que la reactivación del citomegalovirus esté asociada con AGEP, aunque un estudio grande no logró observar esta última asociación. En todos los casos, las relaciones de la reactivación viral con el desarrollo y la gravedad de cualquier trastorno SCAR son inciertas y requieren más estudios.
Infecciones
Aunque más del 90% de los AGEP se asocian con la ingesta de un fármaco presuntamente infractor, los informes han asociado la infección por parvovirus B19 , micoplasma , citomegalovirus , virus coxsackie B4 , Chlamydophila pneumoniae , E. coli y Echinococcus con el desarrollo de fármacos independientes de este desorden. La fisiopatología para el desarrollo de estos casos de PEGA independientes de los fármacos no está clara. También se ha observado que las infecciones virales están asociadas con el desarrollo de SJS, SJS / TEN y TEN en ausencia de un fármaco causal.
Trastornos autoinmunes
Las personas que padecen trastornos autoinmunitarios como el lupus eritematoso sistémico pueden tener una mayor incidencia de desarrollar SCAR. Si bien no se ha determinado la causa de esta posible predilección, el sistema inmunológico alterado y la producción excesiva de citocinas que ocurren en estos trastornos podrían ser factores contribuyentes.
Efectores de lesión tisular
La lesión tisular en los SCAR se inicia principalmente por células T CD8 + o CD4 + . Una vez activados por el fármaco, estos linfocitos desencadenan respuestas inmunes a los tejidos propios que pueden dar lugar a reacciones a los fármacos SCAR mediante mecanismos que varían según el tipo de trastorno que se desarrolle. Los elementos destacados que median la lesión tisular para cada tipo de trastorno incluyen:
- SJS, SJS / TEN y TEN: estos tres SCAR son variantes de un trastorno de necrólisis epidérmica común que difiere solo en la gravedad. Los elementos clave que promueven la lesión tisular en este espectro de trastornos son las células asesinas naturales ; ligandos inductores de muerte que matan células (es decir, ligando Fas , TRAIL y TNFSF12 ); receptores celulares para estos ligandos (es decir, receptor Fas , receptor de muerte 4 , receptor de muerte 5 y TNFRSF12A ); proteínas que dañan las células elaboradas por CD8 + y células asesinas naturales (a saber, granulisina , granzima B y perforina ); y dos citocinas que estimulan la proliferación y activación de linfocitos T asesinos naturales (es decir, interleucina 5 y anexina A1 ).
- Síndrome de DRESS: los elementos clave que promueven la lesión tisular en el síndrome de DRESS son: células Th2 y eosinófilos ; y citoquinas que activan eosinófilos (es decir, interleucina 5 ), promueven respuestas inmunes alérgicas y adaptativas (es decir, interleucina 4 ), promueven respuestas alérgicas y fibrosis tisular (es decir, interleucina 13 ), promueven innatas, adaptativas y auto -respuestas inmunes (es decir, interferón gamma ); o causar la muerte celular (es decir, factor de necrosis tumoral alfa ).
- AGEP: Los elementos clave que promueven la lesión tisular en AGEP son: neutrófilos ; reclutadores y activadores de neutrófilos (a saber, interleucina 8 e interleucina 17 ); un promotor de respuestas inmunes y autoinmunes innatas (a saber, interleucina 22 ); y una citocina que promueve la función de neutrófilos, otros tipos de granulocitos y monocitos, así como la producción de estas células a partir de sus células madre (es decir, GM-CSF ).
Los estudios futuros pueden encontrar que los medicamentos que neutralizan uno o más de estos efectores sean útiles para tratar los trastornos SCAR.
Prevención
Se recomienda examinar a los individuos para detectar la expresión de ciertos alelos variantes de genes HLA antes de iniciar el tratamiento con determinados fármacos inductores de SCAR. Por lo general, estas recomendaciones se aplican solo a poblaciones específicas que tienen una probabilidad significativa de expresar la variante indicada, ya que el cribado de poblaciones con incidencias extremadamente bajas de expresar el alelo de la variante se considera rentable. Las personas que expresan el alelo HLA asociado con la sensibilidad a un fármaco indicado no deben tratarse con el fármaco. Estas recomendaciones incluyen:
- Carbamazepina: Las Administraciones de Alimentos y Medicamentos de Taiwán y EE. UU. Recomiendan la detección de HLA-B * 15: 02 en ciertos grupos asiáticos antes del tratamiento con carbamazepina. Esto se ha implementado en Taiwán, Hong Kong, Singapur y muchos centros médicos en Tailandia y China continental.
- Alopurinol: Las pautas del American College of Rheumatology para el manejo de la gota recomiendan la detección de HLA-B * 58: 01 antes del tratamiento con alopurinol. Esto se proporciona en muchos centros médicos en Taiwán, Hong Kong, Tailandia y China continental.
- Abacavir: La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Recomienda la detección de HLA-B * 57: 01 en el tratamiento del VIH con abacovir en poblaciones caucásicas. Este cribado está ampliamente implementado. También se ha sugerido que todas las personas que expresan este serotipo HLA eviten el tratamiento con abacovir.
Actualmente se están realizando ensayos para evaluar la rentabilidad del cribado genético de HLA-B * 13: 01 para prevenir los SCAR inducidos por dapsona en China e Indonesia. Se están realizando ensayos similares en Taiwán para prevenir los SCAR inducidos por fenitoína en individuos que expresan el alelo CYP2C9 * 3 de CYP2C9 o una serie de alelos HLA.