Modulador selectivo del receptor de estrógenos - Selective estrogen receptor modulator

Modulador selectivo del receptor de estrógenos
Clase de droga
Tamoxifen2DACS.svg
Tamoxifeno , un antiestrógeno trifeniletileno no esteroideo y un fármaco ampliamente utilizado en el tratamiento del cáncer de mama .
Identificadores de clase
Sinónimos SERM; Agonista / antagonista del receptor de estrógeno; ERAA
Usar Cáncer de mama , infertilidad , osteoporosis , atrofia vaginal , dispareunia , anticoncepción , hipogonadismo masculino , ginecomastia , dolor de mama , otros
Código ATC G03XC
Objetivo biológico Receptor de estrógeno
En Wikidata

Los moduladores selectivos del receptor de estrógeno ( SERM ), también conocidos como agonistas / antagonistas del receptor de estrógeno ( ERAA ), son una clase de medicamentos que actúan sobre el receptor de estrógeno (ER). Una característica que distingue a estas sustancias de los agonistas y antagonistas puros del RE (es decir, agonistas completos y antagonistas silenciosos ) es que su acción es diferente en varios tejidos, lo que otorga la posibilidad de inhibir o estimular selectivamente la acción similar a los estrógenos en varios tejidos.

Usos médicos

Los SERM se utilizan para diversas enfermedades relacionadas con los estrógenos, incluido el tratamiento de la disfunción ovulatoria en el manejo de la infertilidad, el tratamiento y la prevención de la osteoporosis posmenopáusica, el tratamiento y la reducción del riesgo de cáncer de mama y el tratamiento de la dispareunia debida a la menopausia. El SERM también se usa en combinación con estrógenos conjugados indicados para el tratamiento de los síntomas de deficiencia de estrógenos y los síntomas vasomotores asociados con la menopausia. Los SERM se utilizan dependiendo de su patrón de acción en varios tejidos:

Figura 2: Tabletas de 20 miligramos de Nolvadex ( tamoxifeno ) ( Reino Unido )

El tamoxifeno es un tratamiento hormonal de primera línea del cáncer de mama metastásico ER positivo. Se utiliza para la reducción del riesgo de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo y como tratamiento adyuvante del carcinoma ductal in situ con ganglios axilares negativos y ganglios positivos . El tratamiento con tamoxifeno también es útil en el tratamiento de la densidad ósea y los lípidos en sangre en mujeres posmenopáusicas. Los efectos adversos incluyen sofocos y, más grave, es dos o tres veces mayor riesgo relativo de desarrollar cáncer de endometrio en comparación con las mujeres de una población de la misma edad.

El toremifeno, un derivado clorado del tamoxifeno, causa menos aductos de ADN en el hígado que los observados con el tamoxifeno en estudios preclínicos y se desarrolló para evitar los carcinomas hepáticos. Se utiliza como terapia endocrina en mujeres con cáncer de mama metastásico en estadio 4 ER / PR positivo o recidivante y ha demostrado una eficacia similar en comparación con el tamoxifeno como tratamiento adyuvante del cáncer de mama y en el tratamiento del cáncer de mama metastásico.

El raloxifeno se usa para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica y la prevención del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas de alto riesgo con osteoporosis. Los informes preclínicos y clínicos sugieren que es considerablemente menos potente que el estrógeno para el tratamiento de la osteoporosis. Se asocia con un perfil endometrial aceptable y no ha demostrado efectos similares al tamoxifeno en el útero, pero se ha asociado con efectos adversos como tromboembolismo venoso y síntomas vasomotores, incluidos sofocos.

El ospemifeno es un metabolito análogo al toremifeno. A diferencia del tamoxifeno, el toremifeno no es un hepatocarcinógeno de rata y, por lo tanto, el ospemifeno también sería un SERM más seguro que el tamoxifeno. Se utiliza para el tratamiento de la dispareunia moderada a grave, un síntoma de atrofia vulvar y vaginal asociada con la menopausia. No se dispone de datos clínicos sobre el cáncer de mama, pero tanto los datos in vitro como los in vivo sugieren que el ospemifeno puede tener actividad quimiopreventiva en el tejido mamario.

El bazedoxifeno se utiliza como tratamiento para la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con mayor riesgo de fractura. Se ha demostrado que es relativamente seguro y bien tolerado. No muestra estimulación mamaria ni endometrial y en los dos primeros años, el pequeño aumento es mejor en el tromboembolismo venoso, y similar a largo plazo a otros SERM. La ventaja del bazedoxifeno sobre el raloxifeno es que aumenta la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial y no antagoniza el efecto del 17β-estradiol sobre los síntomas vasomotores.

El primer complejo de estrógenos selectivos de tejidos (TSEC) combina estrógenos conjugados y el bazedoxifeno SERM para combinar sus actividades. La terapia de combinación se utiliza en el tratamiento de síntomas vasomotores de moderados a graves asociados con la menopausia, la prevención de la osteoporosis posmenopáusica y el tratamiento de los síntomas de deficiencia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas no histerectomizadas. La combinación permite los beneficios del estrógeno con respecto al alivio de los síntomas vasomotores sin estimulación estrogénica del endometrio.

Formas disponibles

SERM comercializados para uso clínico o veterinario
Nombre Nombre de la marca Usos aprobados Lanzamiento Notas
Anordrin Zi Yun Anticoncepción de emergencia 1970 Solo en China , combinado con mifepristona
Bazedoxifeno Duavee Prevención de la osteoporosis 2013 Combinado con estrógenos conjugados
Broparestrol Acnestrol Dermatología ; Tratamiento del cáncer de mama 1970 Interrumpido
Clomifeno Clomid Infertilidad femenina 1967
Ciclofenilo Sexovid Infertilidad femenina; Síntomas de la menopausia 1970 Mayormente descontinuado
Lasofoxifeno Fablyn Prevención, tratamiento de la osteoporosis; Atrofia vaginal 2009 Solo en Lituania y Portugal
Ormeloxifeno Saheli Anticoncepción hormonal 1991 Solo en India
Ospemifeno Osphena Dispareunia por atrofia vaginal 2013
Raloxifeno Evista Prevención, tratamiento de la osteoporosis; Prevención del cáncer de mama 1997
Tamoxifeno Nolvadex Tratamiento del cáncer de mama 1978
Toremifeno Fareston Tratamiento del cáncer de mama 1997
Fuentes: ver artículos individuales.

Farmacología

Farmacodinamia

Los SERM son agonistas parciales competitivos del ER. Los diferentes tejidos tienen diferentes grados de sensibilidad a la actividad de los estrógenos endógenos , por lo que los SERM producen efectos estrogénicos o antiestrogénicos según el tejido específico en cuestión, así como el porcentaje de actividad intrínseca (IA) del SERM. Un ejemplo de SERM con IA alta y, por lo tanto, principalmente efectos estrogénicos es el clorotrianiseno , mientras que un ejemplo de SERM con IA baja y, por tanto, con efectos principalmente antiestrogénicos es el etamoxitrifetol . Los SERM como el clomifeno y el tamoxifeno están comparativamente más en el medio en su IA y su equilibrio de actividad estrogénica y antiestrogénica. El raloxifeno es un SERM que es más antiestrogénico que el tamoxifeno; ambos son estrogénicos en los huesos, pero el raloxifeno es antiestrogénico en el útero, mientras que el tamoxifeno es estrogénico en esta parte del cuerpo.

Actividad estrogénica y antiestrogénica específica de tejido de los SERM
Medicamento Seno Hueso Hígado Útero Vagina Cerebro
Lípidos Coagulación SHBG IGF-1 Sofocos Gonadotropinas
Estradiol + + + + + + + + + +
"SERM ideal" - + + ± ± ± - + + ±
Bazedoxifeno - + + + + ? - ± - ?
Clomifeno - + + ? + + - ? - ±
Lasofoxifeno - + + + ? ? ± ± - ?
Ospemifeno - + + + + + ± ± - ±
Raloxifeno - + + + + + ± - - ±
Tamoxifeno - + + + + + + - - ±
Toremifeno - + + + + + + - - ±
Efecto: + = Estrógeno / agonista . ± = Mixto o neutro. - = Antiestrogénico / antagonista . Nota: Los SERM generalmente aumentan los niveles de gonadotropina en hombres hipogonadales y eugonadales, así como en mujeres premenopáusicas (antiestrogénico), pero disminuyen los niveles de gonadotropina en mujeres posmenopáusicas (estrogénico). Fuentes: Ver plantilla.
Afinidades de los ligandos del receptor de estrógeno por ERα y ERβ
Ligando Otros nombres Afinidades de unión relativas (RBA,%) a Afinidades de unión absolutos (K i , nM) una Acción
ERα ERβ ERα ERβ
Estradiol E2; 17β-estradiol 100 100 0,115 (0,04-0,24) 0,15 (0,10–2,08) Estrógeno
Estrona E1; 17-cetoestradiol 16,39 (0,7–60) 6,5 (1,36–52) 0,445 (0,3–1,01) 1,75 (0,35–9,24) Estrógeno
Estriol E3; 16α-OH-17β-E2 12,65 (4,03–56) 26 (14,0–44,6) 0,45 (0,35–1,4) 0,7 (0,63-0,7) Estrógeno
Estetrol E4; 15α, 16α-Di-OH-17β-E2 4.0 3,0 4.9 19 Estrógeno
Alfatradiol 17α-estradiol 20,5 (7–80,1) 8.195 (2–42) 0,2–0,52 0,43-1,2 Metabolito
16-Epiestriol 16β-hidroxi-17β-estradiol 7.795 (4.94–63) 50 ? ? Metabolito
17-Epiestriol 16α-hidroxi-17α-estradiol 55,45 (29-103) 79–80 ? ? Metabolito
16,17-Epiestriol 16β-hidroxi-17α-estradiol 1.0 13 ? ? Metabolito
2-hidroxiestradiol 2-OH-E2 22 (7-81) 11–35 2.5 1.3 Metabolito
2-metoxiestradiol 2-MeO-E2 0,0027–2,0 1.0 ? ? Metabolito
4-hidroxiestradiol 4-OH-E2 13 (8–70) 7-56 1.0 1,9 Metabolito
4-metoxiestradiol 4-MeO-E2 2.0 1.0 ? ? Metabolito
2-hidroxiestrona 2-OH-E1 2.0–4.0 0,2-0,4 ? ? Metabolito
2-metoxiestrona 2-MeO-E1 <0,001– <1 <1 ? ? Metabolito
4-hidroxiestrona 4-OH-E1 1.0–2.0 1.0 ? ? Metabolito
4-metoxiestrona 4-MeO-E1 <1 <1 ? ? Metabolito
16α-hidroxiestrona 16 \ alpha-OH-E1; 17-cetoestriol 2.0–6.5 35 ? ? Metabolito
2-hidroxiestriol 2-OH-E3 2.0 1.0 ? ? Metabolito
4-metoxiestriol 4-MeO-E3 1.0 1.0 ? ? Metabolito
Sulfato de estradiol E2S; 3-sulfato de estradiol <1 <1 ? ? Metabolito
Disulfato de estradiol 3,17β-disulfato de estradiol 0,0004 ? ? ? Metabolito
Estradiol 3-glucurónido E2-3G 0,0079 ? ? ? Metabolito
Estradiol 17β-glucurónido E2-17G 0,0015 ? ? ? Metabolito
Estradiol 3-gluc. 17β-sulfato E2-3G-17S 0,0001 ? ? ? Metabolito
Sulfato de estrona E1S; 3-sulfato de estrona <1 <1 > 10 > 10 Metabolito
Benzoato de estradiol EB; 3-benzoato de estradiol 10 ? ? ? Estrógeno
17β-benzoato de estradiol E2-17B 11,3 32,6 ? ? Estrógeno
Éter metílico de estrona Estrona 3-metil éter 0,145 ? ? ? Estrógeno
ent -Estradiol 1-estradiol 1,31-12,34 9.44–80.07 ? ? Estrógeno
Equilin 7-deshidroestrona 13 (4,0-28,9) 13.0–49 0,79 0,36 Estrógeno
Equilenin 6,8-Didehidroestrona 2.0-15 7.0-20 0,64 0,62 Estrógeno
17β-dihidroequilina 7-deshidro-17β-estradiol 7,9-113 7,9-108 0,09 0,17 Estrógeno
17α-dihidroequilina 7-deshidro-17α-estradiol 18,6 (18–41) 14–32 0,24 0,57 Estrógeno
17β-dihidroequilenina 6,8-Didehidro-17β-estradiol 35–68 90-100 0,15 0,20 Estrógeno
17α-Dihidroequilenina 6,8-Didehidro-17α-estradiol 20 49 0,50 0,37 Estrógeno
Δ 8 -estradiol 8,9-Dehidro-17β-estradiol 68 72 0,15 0,25 Estrógeno
Δ 8 -estrona 8,9-deshidroestrona 19 32 0,52 0,57 Estrógeno
Etinilestradiol EE; 17α-Etinil-17β-E2 120,9 (68,8–480) 44,4 (2,0-144) 0.02–0.05 0,29-0,81 Estrógeno
Mestranol EE 3-metil éter ? 2.5 ? ? Estrógeno
Moxestrol RU-2858; 11β-metoxi-EE 35–43 5-20 0,5 2.6 Estrógeno
Metilestradiol 17α-metil-17β-estradiol 70 44 ? ? Estrógeno
Dietilestilbestrol DES; Stilbestrol 129,5 (89,1–468) 219,63 (61,2-295) 0,04 0,05 Estrógeno
Hexestrol Dihidrodietilestilbestrol 153,6 (31-302) 60–234 0,06 0,06 Estrógeno
Dienestrol Deshidroestilbestrol 37 (20,4-223) 56–404 0,05 0,03 Estrógeno
Benzestrol (B2) - 114 ? ? ? Estrógeno
Clorotrianiseno TACE 1,74 ? 15.30 ? Estrógeno
Trifeniletileno TPE 0.074 ? ? ? Estrógeno
Trifenilbromoetileno TPBE 2,69 ? ? ? Estrógeno
Tamoxifeno ICI-46,474 3 (0,1–47) 3,33 (0,28–6) 3.4–9.69 2.5 SERM
Afimoxifeno 4-hidroxitamoxifeno; 4-OHT 100,1 (1,7-257) 10 (0,98–339) 2,3 (0,1–3,61) 0,04–4,8 SERM
Toremifeno 4-clorotamoxifeno; 4-CT ? ? 7.14–20.3 15,4 SERM
Clomifeno MRL-41 25 (19,2–37,2) 12 0,9 1.2 SERM
Ciclofenilo F-6066; Sexovid 151-152 243 ? ? SERM
Nafoxidina U-11.000A 30,9–44 dieciséis 0,3 0,8 SERM
Raloxifeno - 41,2 (7,8–69) 5,34 (0,54–16) 0,188-0,52 20,2 SERM
Arzoxifeno LY-353,381 ? ? 0,179 ? SERM
Lasofoxifeno CP-336,156 10.2-166 19,0 0,229 ? SERM
Ormeloxifeno Centchroman ? ? 0.313 ? SERM
Levormeloxifeno 6720-CDRI; NNC-460 020 1,55 1,88 ? ? SERM
Ospemifeno Deaminohidroxitoremifeno 0,82–2,63 0,59-1,22 ? ? SERM
Bazedoxifeno - ? ? 0.053 ? SERM
Etacstil GW-5638 4.30 11,5 ? ? SERM
ICI-164,384 - 63,5 (3,70–97,7) 166 0,2 0,08 Antiestrógeno
Fulvestrant ICI-182,780 43,5 (9,4-325) 21,65 (2,05–40,5) 0,42 1.3 Antiestrógeno
Propilpirazoltriol PPT 49 (10,0–89,1) 0,12 0.40 92,8 Agonista ERα
16α-LE2 16α-lactona-17β-estradiol 14.6–57 0,089 0,27 131 Agonista ERα
16α-Yodo-E2 16α-yodo-17β-estradiol 30,2 2.30 ? ? Agonista ERα
Metilpiperidinopirazol MPP 11 0,05 ? ? Antagonista de ERα
Diarilpropionitrilo DPN 0,12–0,25 6.6-18 32,4 1,7 Agonista de ERβ
8β-VE2 8β-vinil-17β-estradiol 0,35 22.0–83 12,9 0,50 Agonista de ERβ
Prinaberel ERB-041; WAY-202,041 0,27 67–72 ? ? Agonista de ERβ
ERB-196 WAY-202,196 ? 180 ? ? Agonista de ERβ
Erteberel SERBA-1; LY-500,307 ? ? 2,68 0,19 Agonista de ERβ
SERBA-2 - ? ? 14,5 1,54 Agonista de ERβ
Coumestrol - 9.225 (0.0117–94) 64,125 (0,41–185) 0,14–80,0 0.07–27.0 Xenoestrógeno
Genisteína - 0,445 (0,0012–16) 33,42 (0,86–87) 2.6-126 0,3-12,8 Xenoestrógeno
Equol - 0,2–0,287 0,85 (0,10–2,85) ? ? Xenoestrógeno
Daidzein - 0,07 (0,0018–9,3) 0,7865 (0,04–17,1) 2.0 85,3 Xenoestrógeno
Biochanina A - 0,04 (0,022-0,15) 0,6225 (0,010-1,2) 174 8,9 Xenoestrógeno
Kaempferol - 0,07 (0,029-0,10) 2,2 (0,002–3,00) ? ? Xenoestrógeno
Naringenin - 0,0054 (<0,001–0,01) 0,15 (0,11–0,33) ? ? Xenoestrógeno
8-prenilnaringenina 8-PN 4.4 ? ? ? Xenoestrógeno
Quercetina - <0,001–0,01 0,002-0,040 ? ? Xenoestrógeno
Ipriflavona - <0.01 <0.01 ? ? Xenoestrógeno
Miroestrol - 0,39 ? ? ? Xenoestrógeno
Desoximiroestrol - 2.0 ? ? ? Xenoestrógeno
β-sitosterol - <0,001–0,0875 <0,001–0,016 ? ? Xenoestrógeno
Resveratrol - <0,001–0,0032 ? ? ? Xenoestrógeno
α-zearalenol - 48 (13–52,5) ? ? ? Xenoestrógeno
β-zearalenol - 0,6 (0,032-13) ? ? ? Xenoestrógeno
Zeranol α-zearalanol 48-111 ? ? ? Xenoestrógeno
Taleranol β-zearalanol 16 (13-17,8) 14 0,8 0,9 Xenoestrógeno
Zearalenona ZEN 7,68 (2,04-28) 9,45 (2,43–31,5) ? ? Xenoestrógeno
Zearalanona ZAN 0,51 ? ? ? Xenoestrógeno
El bisfenol A BPA 0.0315 (0.008–1.0) 0,135 (0,002–4,23) 195 35 Xenoestrógeno
Endosulfán EDS <0,001– <0,01 <0.01 ? ? Xenoestrógeno
Kepone Clordecona 0,0069-0,2 ? ? ? Xenoestrógeno
o, p ' -DDT - 0,0073-0,4 ? ? ? Xenoestrógeno
p, p ' -DDT - 0,03 ? ? ? Xenoestrógeno
Metoxicloro p, p ' -Dimetoxi-DDT 0.01 (<0.001–0.02) 0.01–0.13 ? ? Xenoestrógeno
HPTE Hidroxicloro; p, p ' -OH-DDT 1.2–1.7 ? ? ? Xenoestrógeno
Testosterona T; 4-Androstenolona <0,0001– <0,01 <0,002–0,040 > 5000 > 5000 Andrógino
Dihidrotestosterona DHT; 5α-Androstanolona 0.01 (<0.001–0.05) 0,0059-0,17 221–> 5000 73–1688 Andrógino
Nandrolona 19-Nortestosterona; 19-NT 0,01 0,23 765 53 Andrógino
Dehidroepiandrosterona DHEA; Prasterona 0.038 (<0.001–0.04) 0.019-0.07 245-1053 163–515 Andrógino
5-androstenediol A5; Androstenediol 6 17 3.6 0,9 Andrógino
4-androstenediol - 0,5 0,6 23 19 Andrógino
4-androstenediona A4; Androstenediona <0.01 <0.01 > 10000 > 10000 Andrógino
3α-androstanodiol 3α-Adiol 0,07 0,3 260 48 Andrógino
3β-androstanodiol 3β-adiol 3 7 6 2 Andrógino
Androstanediona 5α-androstanodiona <0.01 <0.01 > 10000 > 10000 Andrógino
Etiocolanediona 5β-androstanodiona <0.01 <0.01 > 10000 > 10000 Andrógino
Metiltestosterona 17α-metiltestosterona <0,0001 ? ? ? Andrógino
Etinil-3α-androstanodiol 17α-etinil-3α-adiol 4.0 <0,07 ? ? Estrógeno
Etinil-3β-androstanodiol 17α-etinil-3β-adiol 50 5,6 ? ? Estrógeno
Progesterona P4; 4-pregnenodiona <0,001-0,6 <0,001–0,010 ? ? Progestágeno
Noretisterona NETO; 17α-Etinil-19-NT 0,085 (0,0015– <0,1) 0,1 (0,01-0,3) 152 1084 Progestágeno
Noretinodrel 5 (10) -Noretisterona 0,5 (0,3-0,7) <0,1-0,22 14 53 Progestágeno
Tibolona 7α-metilnoretinodrel 0,5 (0,45–2,0) 0,2-0,076 ? ? Progestágeno
Δ 4 -Tibolona 7α-metilnoretisterona 0,069– <0,1 0,027– <0,1 ? ? Progestágeno
3α-hidroxitibolona - 2,5 (1,06–5,0) 0,6-0,8 ? ? Progestágeno
3β-hidroxitibolona - 1,6 (0,75–1,9) 0.070-0.1 ? ? Progestágeno
Notas al pie: a = (1) Los valores de afinidad de enlace tienen el formato "mediana (rango)" (# (# - #)), "rango" (# - #) o "valor" (#) según los valores disponibles . Los conjuntos completos de valores dentro de los rangos se pueden encontrar en el código Wiki. (2) Las afinidades de unión se determinaron mediante estudios de desplazamiento en una variedad de sistemas in vitro con estradiol marcado y proteínas ERα y ERβ humanas (excepto los valores de ERβ de Kuiper et al. (1997), que son ERβ de rata). Fuentes: consulte la página de la plantilla.

Sitio de unión

Figura 3: Las estructuras de dominio de ERα y ERβ, incluidos algunos de los sitios de fosforilación conocidos implicados en la regulación independiente del ligando.

Los SERM actúan sobre el receptor de estrógeno (ER), que es un activador transcripcional intracelular dependiente de ligando y pertenece a la familia de receptores nucleares . Se han identificado dos subtipos diferentes de ER, ERα y ERβ . ERα se considera el medio principal donde las señales de estrógeno se transducen a nivel transcripcional y es el RE predominante en el tracto reproductivo femenino y las glándulas mamarias, mientras que ERβ se encuentra principalmente en células endoteliales vasculares , hueso y tejido prostático masculino. Se sabe que la concentración de ERα y ERβ es diferente en los tejidos durante el desarrollo, el envejecimiento o la enfermedad. Muchas características son similares entre estos dos tipos, como el tamaño (~ 600 y 530 aminoácidos) y la estructura. ERα y ERβ comparten aproximadamente el 97% de la identidad de la secuencia de aminoácidos en el dominio de unión al ADN y aproximadamente el 56% en el dominio de unión al ligando (ver figura 3). La principal diferencia de los dominios de unión al ligando está determinada por Leu -384 y Met -421 en ERα, que se reemplazan por Met-336 e Ile -373, respectivamente, en ERβ. La variación es mayor en el extremo N entre ERα y ERβ.

El dominio de unión al ADN consta de dos subdominios . Uno con una caja proximal que participa en el reconocimiento de ADN, mientras que el otro contiene una caja distal responsable de la dimerización del dominio de unión al ADN dependiente del ADN . La secuencia de la caja proximal es idéntica entre ERα y ERβ, lo que indica una especificidad y afinidad similares entre los dos subgrupos. Las proteínas globulares del dominio de unión al ADN contienen ocho cisteínas y permiten una coordinación tetraédrica de dos iones de zinc . Esta coordinación hace posible la unión del RE a los elementos de respuesta a los estrógenos. El dominio de unión al ligando es una estructura globular de tres capas formada por 11 hélices y contiene un bolsillo para el ligando natural o sintético. Los factores que influyen en la afinidad de unión son principalmente la presencia de un resto fenol , tamaño y forma molecular, dobles enlaces e hidrofobicidad .

El posicionamiento diferencial de la hélice 12 de la función activadora 2 (AF-2) en el dominio de unión al ligando por el ligando unido determina si el ligando tiene un efecto agonista y antagonista. En los receptores unidos a agonistas, la hélice 12 se coloca junto a las hélices 3 y 5. Las hélices 3, 5 y 12 juntas forman una superficie de unión para un motivo de caja NR contenido en coactivadores con la secuencia canónica LXXLL (donde L representa leucina o isoleucina y X es cualquier aminoácido). Los receptores no ligados (apo) o los receptores unidos a ligandos antagonistas desvían la hélice 12 de la superficie de unión de LXXLL que conduce a la unión preferencial de un motivo más largo rico en leucina, LXXXIXXX (I / L), presente en los correpresores NCoR1 o SMRT. Además, algunos cofactores se unen al ER a través de los terminales, el sitio de unión al ADN u otros sitios de unión. Por tanto, un compuesto puede ser un agonista de ER en un tejido rico en coactivadores pero un antagonista de ER en tejidos ricos en correpresores .

Mecanismo de acción

Figura 4: Base estructural para el mecanismo de acción agonista y antagonista del receptor de estrógenos. Las estructuras que se muestran aquí son del dominio de unión al ligando (LBD) del receptor de estrógeno (diagrama de dibujos animados verde) complejado con el agonista dietilestilbestrol (arriba, PDB : 3ERD ) o con el antagonista 4-hidroxitamoxifeno (abajo, 3ERT ). Los ligandos se representan como esferas que llenan el espacio (blanco = carbono, rojo = oxígeno). Cuando un agonista se une a un receptor nuclear, la hélice alfa C-terminal del LBD (H12; azul claro) se coloca de manera que una proteína coactivadora (roja) pueda unirse a la superficie del LBD. Aquí se muestra solo una pequeña parte de la proteína coactivadora, la denominada caja NR que contiene el motivo de la secuencia de aminoácidos LXXLL. Los antagonistas ocupan la misma cavidad de unión al ligando del receptor nuclear. Sin embargo, los ligandos antagonistas tienen además una extensión de la cadena lateral que desplaza estéricamente a H12 para ocupar aproximadamente la misma posición en el espacio que se unen los coactivadores. Por tanto, se bloquea la unión del coactivador al LBD.

Los compuestos estrogénicos abarcan un espectro de actividad que va desde:

  • Agonistas completos (agonistas en todos los tejidos) como la hormona endógena natural estradiol
  • Agonistas / antagonistas mixtos (agonistas en algunos tejidos y antagonistas en otros) como el tamoxifeno (un SERM).
  • Antagonistas puros (antagonistas en todos los tejidos) como fulvestrant .

Se sabe que los SERM estimulan las acciones estrogénicas en tejidos como el hígado, los huesos y el sistema cardiovascular, pero se sabe que bloquean la acción de los estrógenos donde la estimulación no es deseable, como en la mama y el útero. Esta actividad agonista o antagonista provoca cambios estructurales variados de los receptores, lo que da como resultado la activación o represión de los genes diana del estrógeno. Los SERM interactúan con los receptores al difundirse en las células y allí unirse a las subunidades ERα o ERβ, lo que da como resultado la dimerización y cambios estructurales de los receptores. Esto facilita que los SERM interactúen con los elementos de respuesta a los estrógenos, lo que conduce a la activación de genes inducibles por estrógenos y que median los efectos de los estrógenos.

La característica única de los SERM es su actividad selectiva de tejidos y células. Existe una evidencia creciente que respalda que la actividad de los SERM está determinada principalmente por el reclutamiento selectivo de correpresores y coactivadores para genes diana de ER en tipos específicos de tejidos y células. Los SERM pueden afectar la estabilidad de la proteína coactivadora y también pueden regular la actividad del coactivador a través de modificaciones postraduccionales como la fosforilación . Múltiples vías de señalización de crecimiento, como HER2 , PKC , PI3K y más, se regulan negativamente en respuesta al tratamiento antiestrógeno. El coactivador 3 del receptor de esteroides (SRC-3) es fosforilado por quinasas activadas que también mejoran su actividad coactivadora, afectan el crecimiento celular y, en última instancia, contribuyen a la resistencia a los fármacos.

La proporción de ERα y ERβ en un sitio objetivo puede ser otra forma de determinar la actividad de SERM. Los altos niveles de proliferación celular se correlacionan bien con una alta proporción de ERα: ERβ, pero la represión de la proliferación celular se correlaciona con que ERβ sea dominante sobre ERα. La proporción de RE en tejido mamario neoplásico y normal podría ser importante al considerar la quimioprevención con MSRE.

Al observar las diferencias entre ERα y ERβ, la función activadora 1 (AF-1) y AF-2 son importantes. Juntos juegan un papel importante en la interacción con otras proteínas correguladoras que controlan la transcripción de genes . AF-1 se encuentra en el extremo amino del ER y es solo un 20% homólogo en ERα y ERβ. Por otro lado, AF-2 es muy similar en ERα y ERβ, y solo un aminoácido es diferente. Los estudios han demostrado que al cambiar las regiones AF-1 en ERα y ERβ, existen diferencias específicas en la actividad de transcripción. Generalmente, los SERM pueden activar parcialmente genes modificados a través de ERα mediante un elemento receptor de estrógeno, pero no a través de ERβ. Sin embargo, el raloxifeno y la forma activa del tamoxifeno pueden estimular genes informadores regulados por AF-1 tanto en ERα como en ERβ.

Debido al descubrimiento de que existen dos subtipos de ER, se ha producido la síntesis de una variedad de ligandos específicos de receptores que pueden activar o desactivar un receptor en particular. Sin embargo, la forma externa del complejo resultante es lo que se convierte en el catalizador para cambiar la respuesta en un tejido diana a un SERM.

La cristalografía de rayos X de estrógenos o antiestrógenos ha demostrado cómo los ligandos programan el complejo receptor para interactuar con otras proteínas. El dominio de unión al ligando del RE demuestra cómo los ligandos promueven y previenen la unión del coactivador en función de la forma del complejo de estrógenos o antiestrógenos. La amplia gama de ligandos que se unen al ER puede crear un espectro de complejos ER que son completamente estrogénicos o antiestrogénicos en un sitio objetivo específico. El resultado principal de una unión de ligando a ER es un reordenamiento estructural del bolsillo de unión de ligando, principalmente en la AF-2 de la región C-terminal. La unión de ligandos al RE conduce a la formación de una bolsa hidrófoba que regula los cofactores y la farmacología del receptor. Se requiere el plegamiento correcto del dominio de unión al ligando para la activación de la transcripción y para que ER interactúe con varios coactivadores (ver figura 4).

Los coactivadores no son solo proteínas asociadas que conectan sitios en un complejo. Los coactivadores juegan un papel activo en la modificación de la actividad de un complejo. La modificación posterior a la traducción de los coactivadores puede dar como resultado un modelo dinámico de acción de la hormona esteroide por medio de múltiples vías de quinasas iniciadas por los receptores del factor de crecimiento de la superficie celular . Bajo la guía de una multitud de remodeladores de proteínas para formar un complejo coactivador multiproteico que puede interactuar con el RE fosforilado en un sitio promotor de un gen específico, el coactivador central primero tiene que reclutar un conjunto específico de cocoactivadores. Las proteínas que el coactivador del núcleo ensambla como el complejo coactivado del núcleo tienen actividades enzimáticas individuales para metilar o acetilar proteínas adyacentes. Los sustratos del RE o la coenzima A pueden poliubiquitinarse mediante múltiples ciclos de reacción o, dependiendo de las proteínas de enlace, pueden activarse más o degradarse por el proteasoma 26S .

En consecuencia, para tener una transcripción génica efectiva que esté programada y dirigida por la estructura y el estado de fosforilación del RE y los coactivadores, se requiere tener un proceso dinámico y cíclico de capacidad de remodelación para el ensamblaje transcripcional, después de lo cual el complejo de transcripción es instantáneamente rutinariamente destruido por el proteasoma.

Estructura y función

Relaciones estructura-actividad

La estructura central de los SERM simula la plantilla de 17β-estradiol . Tienen dos anillos aromáticos separados por 1-3 átomos (a menudo un tipo de arreglo estilbeno ). Entre los dos fenilos del núcleo, los SERM suelen tener un grupo fenilo 4-sustituido que, cuando se une a ER, se proyecta desde una posición de un núcleo de estratrieno de modo que la hélice 12 se mueve desde la apertura del receptor y bloquea el espacio donde normalmente se encontrarían las proteínas coactivadoras. se unen y provocan actividad agonista de ER. Ha habido muchas variaciones en la parte central de los SERM, mientras que ha habido menos flexibilidad con lo que se tolera en la cadena lateral. Los SERM se pueden clasificar por su estructura central.

Trifeniletilenos de primera generación

Figura 5: 4-hidroxitamoxifeno (rojo) superpuesto con 17β-estradiol (negro)

La primera clase estructural principal de moléculas de tipo SERM descritas son los trifeniletilenos. El núcleo de estilbeno (similar al estrógeno no esteroide , dietilestilbestrol ) esencialmente imita a los estrógenos esteroides como el 17β-estradiol, mientras que la cadena lateral se superpone con la posición 11 del núcleo de esteroides (ver figura 5). Los derivados de trifeniletileno tienen un grupo fenilo adicional unido al grupo puente de etileno. La capacidad de unión de H de 3 posiciones de los fenoles es un requisito importante para la unión de ER.

Figura 6: Forma trans de clomifeno con la estructura de trifeniletileno en rojo.

El primer fármaco, clomifeno (2- [4- (2-cloro-1,2-difeniletenil) fenoxi] -N, N-dietiletanamina; 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato; ver figura 6) tiene un cloro -sustituyente en la cadena lateral de etileno que produce afinidades de unión similares a las del fármaco tamoxifeno descubierto más tarde. Clomifeno es una mezcla de estrogénicos ( forma cis ) y antiestrogénicos isómeros ( de forma trans ). Cis y trans se definen en términos de las relaciones geométricas de los dos anillos de fenilo no sustituidos. Los dos isómeros del clomifeno tienen perfiles diferentes, donde la forma trans tiene una actividad más similar a la del tamoxifeno mientras que la forma cis se comporta más como 17β-estradiol. Cis es aproximadamente diez veces más potente que trans. Sin embargo, el isómero trans es el estimulador más potente de la hipertrofia de las células epiteliales, ya que el clomifeno es antagonista a dosis bajas y agonista a dosis altas. Los isómeros antagonistas pueden causar efectos estrogénicos inhibidores en el útero y cánceres de mama, pero el isómero estrogénico podría combinarse con nuevos receptores para producir efectos similares al estrógeno en los huesos.

Figura 7: Estructura química del tamoxifeno

El tamoxifeno ((Z) -2- [4- (1,2-difenilbut-1-enil) fenoxi] -N, N-dimetil-etanamina; ver figura 7) se ha convertido en el tratamiento de elección para las mujeres diagnosticadas con todas las etapas de cáncer de mama que responde a hormonas, es decir, cáncer de mama que es tanto ER como progesterona positivo. En los EE. UU., También se administra para la quimioprevención profiláctica en mujeres identificadas como de alto riesgo de cáncer de mama. El tamoxifeno es un isómero trans antiestrogénico puro y tiene acciones diferenciales en los tejidos diana del estrógeno en todo el cuerpo. El tamoxifeno es selectivamente antiestrogénico en la mama, pero similar al estrógeno en los huesos y el cáncer de endometrio. El tamoxifeno se somete a un metabolismo de fase I en el hígado por las enzimas microsomales del citocromo P450 (CYP) . Los principales metabolitos del tamoxifeno son el N-desmetiltamoxifeno y el 4-hidroxitamoxifeno .

La estructura cristalográfica del 4-hidroxitamoxifeno interactúa con los aminoácidos del RE dentro del dominio de unión al ligando. El contacto entre el grupo fenólico, la molécula de agua y el glutamato y la arginina en el receptor (ERα; Glu 353 / Arg 394) se resuelve en una unión de alta afinidad de modo que el 4-hidroxi tamoxifeno, con un anillo fenólico que se asemeja al anillo A de 17β- estradiol, tiene una afinidad de unión relativa más de 100 veces mayor que el tamoxifeno, que no tiene fenol. Si se elimina su grupo OH o se cambia su posición, la afinidad de unión se reduce.

El resto trifeniletileno y la cadena lateral son necesarios para que el tamoxifeno se una al RE, mientras que para el 4-hidroxitamoxifeno, la cadena lateral y el fenilpropeno no aparecen como elementos estructurales cruciales para la unión al RE. La basicidad y la longitud de la cadena lateral no parecen jugar un papel crucial para la afinidad de unión del tamoxifeno al RE ni al anillo β del tamoxifeno, pero la fracción estilbeno del tamoxifeno es necesaria para unirse al RE. El grupo hidroxilo es de particular importancia para la unión a ER del 4-hidroxitamoxifeno, y la cadena lateral de etilo del tamoxifeno sobresale del dominio de unión al ligando del ER.

Pocas usuarias de tamoxifeno han sufrido un aumento de las tasas de cáncer de útero, sofocos y tromboembolias. El fármaco también puede causar hepatocarcinomas en ratas. Esto probablemente se deba al grupo etilo del núcleo de tamoxifeno estilbeno que está sujeto a activación oxidativa alílica que causa la alquilación del ADN y la escisión de la hebra. Este problema se corrige posteriormente con toremifeno. El tamoxifeno es más promiscuo que el raloxifeno en los sitios diana debido a la relación entre el aminoácido ER en Asp-351 y la cadena lateral antiestrogénica del SERM. La cadena lateral del tamoxifeno no puede neutralizar Asp-351, por lo que el sitio influye alostéricamente en AF-1 en el extremo proximal del RE. Este problema se soluciona con el fármaco raloxifeno de segunda generación.

Figura 8: Estructura química del toremifeno.

El toremifeno (citrato de toremifeno; ver figura 8), químicamente designado como 2- (p - [(Z) -4-cloro-1,2-difenil-1-butenil] fenoxi) -N, N-dimetiletilamina citrato, es un citrato clorado derivado del tamoxifeno antiestrógeno trifeniletileno no esteroideo con un sustituyente cloro en la cadena lateral de etileno que produce afinidades de unión similares a las del tamoxifeno. La estructura y la relación de actividad del toremifeno es similar a la del tamoxifeno, pero tiene una mejora sustancial con respecto al fármaco más antiguo en lo que respecta a la alquilación del ADN. La presencia del átomo de cloro añadido reduce la estabilidad de los cationes formados a partir de metabolitos alílicos activados y, por tanto, disminuye el potencial de alquilación y, de hecho, el toremifeno no muestra la formación de aductos de ADN en los hepatocitos de roedores . El toremifeno protege contra la pérdida ósea en modelos de ratas ovariectomizadas y afecta clínicamente a los marcadores de resorción ósea de manera similar al tamoxifeno. El toremifeno sufre un metabolismo de fase I por las enzimas microsomales del citocromo P450, como el tamoxifeno, pero principalmente por la isoforma CYP3A4. El toremifeno forma sus dos metabolitos principales, N-desmetiltoremifeno y desaminohidroxi-toremifeno (ospemifeno) al someterse a N-desmetilación y desaminación-hidroxilación. El N-desmetiltoremifeno tiene una eficacia similar a la del toremifeno, mientras que el 4-hidroxitoremifeno tiene una mayor afinidad de unión al RE que el toremifeno. El 4-hidroxitoremifeno tiene un papel similar al del 4-hidroxitamoxifeno.

Benzotiofenos de segunda generación

Figura 9: El raloxifeno tiene un grupo benzotiofeno (rojo) y está conectado con una bisagra de carbonilo flexible a una cadena lateral fenil 4-piperidinoetoxi (verde).

El raloxifeno ([6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -benzotiofen-3-il] - [4- [2- (1-piperidil) etoxi] fenil] -metanona; ver figura 9) pertenece a la segunda generación Fármacos SERM de benzotiofeno . Tiene una alta afinidad por el RE con una potente actividad antiestrogénica y efectos específicos de tejido distintos del estradiol. El raloxifeno es un agonista del ER en los huesos y el sistema cardiovascular, pero en el tejido mamario y el endometrio actúa como un antagonista del ER. Se metaboliza extensamente por conjugación de glucurónido en el intestino y debido a eso tiene una baja biodisponibilidad de solo el 2%, mientras que la del tamoxifeno y el toremifeno es de aproximadamente el 100%.

La ventaja del raloxifeno sobre el trifeniletileno tamoxifeno es el efecto reducido sobre el útero. El grupo de bisagra flexible, así como la cadena lateral antiestrogénica fenil 4-piperidinoetoxi, son importantes para minimizar los efectos uterinos. Debido a su flexibilidad, la cadena lateral puede obtener una disposición ortogonal con respecto al núcleo de modo que la amina de la cadena lateral de raloxifens esté 1 Å más cerca que los tamoxifens del aminoácido Asp-351 en el dominio de unión al ligando de ERα.

El papel fundamental de la relación íntima entre la cadena lateral hidrófoba de raloxifeno y el residuo hidrófobo del receptor para cambiar tanto la forma como la carga de la superficie externa de un complejo SERM-ER se ha confirmado con derivados de raloxifeno. Cuando la distancia interactiva entre raloxifeno y Asp-351 aumenta de 2,7 Å a 3,5-5 Å, provoca un aumento de la acción similar al estrógeno del complejo raloxifeno-ERα. Cuando el anillo de piperidina del raloxifeno es reemplazado por ciclohexano , el ligando pierde propiedades antiestrogénicas y se convierte en un agonista completo. La interacción entre la cadena lateral antiestrogénica de SERM y el aminoácido Asp-351 es el primer paso importante para silenciar AF-2. Reubica la hélice 12 lejos del bolsillo de unión al ligando, lo que evita que los coactivadores se unan al complejo SERM-ER.

Tercera generación

Figura 10: Estructura química de nafoxidina con el grupo dihidronaftaleno en rojo.

Los compuestos de tercera generación no muestran estimulación uterina, mejoran la potencia, no aumentan significativamente los sofocos o incluso una combinación de estos atributos positivos.

Las modificaciones del primer SERM de dihidronaftaleno, nafoxidina (ver figura 10), que era un candidato clínico para el tratamiento del cáncer de mama pero que tenía efectos secundarios que incluían fototoxicidad grave, dieron como resultado lasofoxifeno ((5R, 6S) -6-fenil-5- [4 - (2-pirrolidin-1-il-etoxi) -fenil] -5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; ver figura 11). La nafoxidina tiene los tres fenilos restringidos en una disposición coplanar como el tamoxifeno. Pero con la hidrogenación, el doble enlace del nafoxeno se redujo y ambos fenilos están orientados en cis. La cadena lateral que contiene amina puede adoptar una conformación axial y ubicar este grupo ortogonalmente al plano del núcleo, como el ralofoxifeno y otros SERM menos uterotrópicos.

Figura 11: La estructura química del lasofoxifeno muestra fenilos orientados en cis.

Lasofoxifeno se encuentra entre los SERM más potentes reportados en la protección contra la pérdida ósea y la reducción del colesterol. La excelente potencia oral del lasofoxifeno se ha atribuido a la reducción de la glucuronidación intestinal del fenol. A diferencia del raloxifeno, el lasofoxifeno satisface el requisito de un modelo farmacóforo que predice la resistencia a la glucuronidación de la pared intestinal. El requisito estructural es una topología no plana con el volumen estérico cerca del plano de un sistema aromático bicíclico fusionado. Las interacciones entre el ER y lasofoxifeno son consistentes con las características generales del reconocimiento de SERM-ER. La cadena lateral grande y flexible de lasofoxifenos termina en un grupo de cabeza de pirrolidina y se abre camino hacia la superficie de la proteína, donde interfiere directamente con la posición de la hélice AF-2. Se forma un puente de sal entre lasofoxifeno y Asp-351. La neutralización de carga en esta región ER puede explicar algunos efectos antiestrogénicos ejercidos por lasofoxifeno.

Figura 12: El bazedoxifeno incluye un sistema indol (rojo) que está conectado a una amina a través de una cadena de benciloxietilo (verde).

El sistema indol ha servido como una unidad central en los SERM, y cuando se une una amina al indol con un benciloxietilo, se demostró que los compuestos resultantes no tienen actividad uterina preclínica mientras que ahorran hueso de rata con total eficacia en dosis bajas. Bazedoxifeno (1H-inddo-5-ol, 1 - [[4- [2 (hexahidro-1H-azepin-1-il) etoxi] metil] 2 - (- 4-hidroxifenilil) -3-metilo; ver figura 10] ácido acético) es uno de esos compuestos. El dominio de unión del núcleo consiste en un 2-fenil-3-metil indol y un anillo de hexametilenamina en la región afectada de la cadena lateral. Se metaboliza por glucuronidación, con una biodisponibilidad absoluta del 6,2%, 3 veces superior a la del raloxifeno. Tiene efectos agonistas sobre el metabolismo óseo y lipídico, pero no sobre el endometrio mamario y uterino. Es bien tolerado y no muestra un aumento en la incidencia de sofocos, hipertrofia uterina o sensibilidad en los senos.

Figura 13: Estructura química del ospemifeno. La cadena lateral etoxi termina con un grupo hidroxi (rojo) en lugar de un grupo dimetilamino como con los SERM de primera generación.

El ospemifeno (Z-2- (4- (4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil) fenoxi) etanol; ver figura 13) es un trifeniletileno y un metabolito conocido del toremifeno. Es estructuralmente muy similar al tamoxifeno y al toremifeno. El ospemifeno no tiene grupo 2- (dimetilamino) etoxi como tamoxifeno. Los estudios de la relación estructura-actividad indicaron que al eliminar ese grupo de tamoxifeno, la actividad agonista en el útero se redujo significativamente, pero no en los huesos ni en el sistema cardiovascular. Los datos preclínicos y clínicos muestran que el ospemifeno se tolera bien sin efectos secundarios importantes. Los beneficios que el ospemifeno puede tener sobre otros SERM es su efecto neutral sobre los sofocos y el efecto agonista ER en la vagina, mejorando los síntomas de la sequedad vaginal.

Modos de encuadernación

Figura 14: El sistema de anillo de esteroides ABCD en 17β-estradiol.

Se sabe que los SERM presentan cuatro modos distintivos de unión a ER. Una de esas características son los fuertes enlaces de hidrógeno entre el ligando y Arg-394 y Glu-353 de ERα que recubren el "bolsillo del anillo A" y ayudan al ligando a permanecer en el bolsillo de unión del ER. Esto es diferente al 17β-estradiol que está unido por hidrógeno a His-524 en el "bolsillo del anillo D". Otras uniones distintivas al bolsillo de unión del ligando son con una estructura de "núcleo" casi plana, típicamente compuesta por un heterociclo de biarilo , equivalente al anillo A y el anillo B del 17β-estradiol (ver figura 14), al sitio de unión correspondiente. ; una cadena lateral voluminosa de la estructura biarilo , análoga al anillo B del 17β-estradiol y finalmente un segundo grupo lateral que es el equivalente del anillo C y D y generalmente aromático, llena el volumen restante del bolsillo de unión al ligando.

Las pequeñas diferencias entre los dos subtipos de ER se han utilizado para desarrollar moduladores de ER selectivos de subtipos, pero la gran similitud entre los dos receptores hace que el desarrollo sea muy desafiante. Los aminoácidos en los dominios de unión al ligando difieren en dos posiciones, Leu-384 y Met-421 en ERα y Met-336 e Ile-373 en ERβ, pero tienen una hidrofobicidad y volúmenes de ocupación similares. Sin embargo, las formas y la barrera rotacional de los residuos de aminoácidos no son las mismas, lo que lleva a distinguir las caras α y β de la cavidad de unión entre ERα y ERβ. Esto provoca la unión preferencial de ERα de los sustituyentes de ligando que están alineados hacia abajo mirando hacia Met-336 mientras que los sustituyentes de ligando alineados hacia arriba mirando hacia Met-336 tienen más probabilidades de unirse a ERβ. Otra diferencia está en Val-392 en ERα, que se reemplaza por Met-344 en ERβ. El volumen del bolsillo de unión de ERβ es ligeramente más pequeño y la forma un poco diferente a la de ERα. Muchos ligandos selectivos de ERβ tienen una disposición en gran parte plana ya que la cavidad de unión de ERβ es ligeramente más estrecha que la de ERα, sin embargo, esto por sí mismo conduce a una selectividad modesta. Para lograr una fuerte selectividad, el ligando debe colocar sustituyentes muy cerca de una o más de las diferencias de aminoácidos entre ERα y ERβ para crear una fuerte fuerza repulsiva hacia el otro subtipo de receptor. Además, la estructura del ligando debe ser rígida. De lo contrario, las interacciones repulsivas pueden conducir a un cambio conformacional del ligando y, por lo tanto, a crear modos de unión alternativos.

Trifeniletilenos de primera generación

El tamoxifeno es convertido por el citocromo P450 del hígado en el 4-hidroxitamoxifeno y es un antagonista más selectivo del subtipo ERα que ERβ. El 4-hidroxitamoxifeno se une a los RE dentro del mismo bolsillo de unión que reconoce el 17β-estradiol. El reconocimiento del receptor del 4-hidroxitamoxifeno parece estar controlado por dos características estructurales del 4-hidroxitamoxifeno, el anillo A fenólico y la cadena lateral voluminosa. El anillo A fenólico forma enlaces de hidrógeno a los grupos laterales de ER's Arg-394, Glu-354 y al agua estructuralmente conservada. La cadena lateral voluminosa, que sobresale de la cavidad de unión, desplaza la hélice 12 del bolsillo de unión del ligando para cubrir parte del bolsillo de unión del coactivador. La formación del complejo ER-4-hidroxitamoxifeno recluta proteínas correpresoras. Esto conduce a una disminución de la síntesis de ADN y la inhibición de la actividad de los estrógenos. El clomifeno y el torimefeno producen afinidades de unión similares a las del tamoxifeno. Por tanto, estos dos fármacos son antagonistas más selectivos del subtipo ERα que ERβ.

Benzotiofenos de segunda generación

Figura 15: "Anillo A" (A) y "Anillo D" (D) marcados con raloxifeno.

El raloxifeno, como el 4-hidroxitamoxifeno, se une a ERα con el grupo hidroxilo de su "anillo A" fenólico (ver figura 15) a través de enlaces de hidrógeno con Arg-394 y Glu-353. Además de estos enlaces, el raloxifeno forma un segundo enlace de hidrógeno a ER a través del grupo lateral de His-524 debido a la presencia de un segundo grupo hidroxilo en el "anillo D" (ver figura 15). Este enlace de hidrógeno también es diferente al entre 17β-estradiol e His-524, ya que el anillo de imidazol de His-524 se rota para contrarrestar la diferencia de la posición del oxígeno en raloxifeno y en 17β-estradiol. Al igual que en el 4-hidroxitamoxifeno, la voluminosa cadena lateral del raloxifeno desplaza la hélice 12.

Tercera generación

La interacción de lasofoxifeno con ERα es típica de aquellas entre SERM-ERα, como una topología casi plana (el carbociclo tetrahidronaftaleno), enlaces de hidrógeno con Arg-394 y Glu-353 y las cadenas laterales de fenilo de lasofoxifeno que llenan el anillo C y el anillo D volumen del bolsillo de unión al ligando. Lasofoxifeno desvía la hélice 12 y previene la unión de proteínas coactivadoras con motivos LXXLL. Esto se logra ocupando el lasofoxifeno ocupando el espacio normalmente llenado por el grupo lateral de Leu-540 y modulando la conformación de los residuos de la hélice 11 (His-524, Leu-525). Además, el lasofoxifeno también interfiere directamente con el posicionamiento de la hélice 12 por parte del grupo etilpirrolidina del fármaco . Los estudios in vitro indican que el bazedoxifeno bloquea competitivamente el 17β-estradiol mediante una unión alta y similar tanto a ERα como a ERβ. El dominio de unión principal de los bazedoxifenos consiste en el 2-fenil-3-metilindol y un anillo de hexametilenamina en la región afectada de la cadena lateral.

El ospemifeno es un metabolito desaminado oxidativo del toremifeno que tiene una unión similar al ER como el toremifeno y el tamoxifeno. La unión competitiva a ERα y ERβ de los tres metabolitos 4-hidroxi Ospemifeno, 4'-hidroxi Ospemifeno y el ácido 4-hidroxi carboxílico de cadena lateral Ospemifeno es al menos tan alta como el compuesto original.

Historia

El descubrimiento de los SERM resultó de los intentos de desarrollar nuevos anticonceptivos. En la figura 1 se muestra una cronología de cuándo llegaron los SERM al mercado. El clomifeno y el tamoxifeno impidieron la concepción en ratas pero hicieron lo contrario en humanos. El clomifeno indujo con éxito la ovulación en mujeres subfértiles y el 1 de febrero de 1967 fue aprobado en los EE. UU. Para el tratamiento de la disfunción ovulatoria en mujeres que estaban tratando de concebir. Los problemas toxicológicos impidieron el uso a largo plazo del clomifeno y un mayor desarrollo de fármacos para otras aplicaciones potenciales como el tratamiento y la prevención del cáncer de mama .

Figura 1: Cronología de cuándo llegaron los SERM al mercado.

Pasaron otros diez años antes de que se aprobara el tamoxifeno en diciembre de 1977, no como anticonceptivo sino como tratamiento hormonal para tratar y prevenir el cáncer de mama. El descubrimiento en 1987 de que los SERM tamoxifeno y raloxifeno , que entonces se pensaba que eran antiestrógenos debido a sus efectos antagonistas en el tejido mamario, mostraron efectos estrogénicos en la prevención de la pérdida ósea en ratas ovariectomizadas, tuvo un gran efecto en nuestra comprensión de la función de los receptores de estrógeno y los receptores nucleares. en general. El término SERM se introdujo para describir estos compuestos que tienen una combinación de actividades agonistas , agonistas parciales o antagonistas de estrógenos , dependiendo del tejido. Se ha demostrado que el toremifeno es compatible con el tamoxifeno y en 1996 se aprobó para su uso en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas.

El raloxifeno originalmente fracasó como medicamento contra el cáncer de mama debido a su bajo rendimiento en comparación con el tamoxifeno en el laboratorio, pero los efectos estrogénicos del raloxifeno en los huesos llevaron a su redescubrimiento y aprobación en 1997. Fue aprobado para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis y fue el primero SERM clínicamente disponible para prevenir tanto la osteoporosis como el cáncer de mama. El ospemifeno fue aprobado el 26 de febrero de 2013 para el tratamiento de la dispareunia moderada a severa , que es un síntoma, debido a la menopausia , de la atrofia vulvar y vaginal . La terapia combinada con estrógenos conjugados y el SERM bazedoxifeno , fue aprobada el 3 de octubre de 2013 para el tratamiento de los síntomas vasomotores relacionados con la menopausia. El bazedoxifeno también se usa en la prevención de la osteoporosis posmenopáusica. La búsqueda de un SERM potente con eficacia ósea y mejor biodisponibilidad que el raloxifeno condujo al descubrimiento del lasofoxifeno. Aunque el lasofoxifeno se aprobó en 2009, no se comercializó durante los tres años posteriores a la aprobación, por lo que la autorización de comercialización ha expirado. En Europa, el bazedoxifeno está indicado para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con mayor riesgo de fracturas, mientras que en la India, el ormeloxifeno se ha utilizado para el sangrado uterino disfuncional y el control de la natalidad.

Ver también

Referencias

enlaces externos