Prenilación - Prenylation

"Prenyl-" el grupo funcional

La prenilación (también conocida como isoprenilación o lipidación ) es la adición de moléculas hidrófobas a una proteína o compuesto químico. Por lo general, se asume que los grupos prenilo (3-metilbut-2-en-1-ilo) facilitan la unión a las membranas celulares , de manera similar a los anclajes lipídicos como el ancla GPI , aunque no se ha observado evidencia directa de esto. Se ha demostrado que los grupos prenilo son importantes para la unión proteína-proteína a través de dominios especializados de unión a prenilo.

Prenilación de proteínas

La prenilación de proteínas implica la transferencia de un resto farnesilo o geranilgeranilo a la (s) cisteína (s) C-terminal de la proteína diana. Hay tres enzimas que llevan a cabo la prenilación en la célula, farnesil transferasa, proteasa Caax y geranilgeranil transferasa I.

La farnesilación es un tipo de prenilación, una modificación postraduccional de proteínas mediante la cual se agrega un grupo isoprenilo a un residuo de cisteína. Es un proceso importante para mediar las interacciones proteína-proteína y las interacciones proteína-membrana.

Sitios de prenilación

Hay al menos 3 tipos de sitios que son reconocidos por las enzimas de prenilación. El motivo CaaX se encuentra en el extremo COOH de proteínas, como láminas o ras. El motivo consta de una cisteína (C), dos aminoácidos alifáticos ("aa") y algún otro aminoácido terminal ("X"). Si la posición X es serina , alanina o metionina , la proteína está farnesilada. Por ejemplo, en la rodopsina quinasa, la secuencia es CVLS. Si X es leucina , la proteína está geranilgeranilada. El segundo motivo para la prenilación es CXC , que, en la proteína Rab3A relacionada con Ras, conduce a geranilgeranilación tanto en residuos de cisteína como a esterificación con metilo. El tercer motivo, CC , también se encuentra en las proteínas Rab, donde parece dirigir solo la geranilgeranilación pero no la metilación del carboxilo. La metilación del carboxilo solo ocurre en proteínas preniladas.

Farnesiltransferasa y geranilgeraniltransferasa I

La farnesiltransferasa y la geranilgeraniltransferasa I son proteínas muy similares. Consisten en dos subunidades, la subunidad α, que es común a ambas enzimas, y la subunidad β, cuya identidad de secuencia es solo del 25%. Estas enzimas reconocen la caja CaaX en el extremo C-terminal de la proteína diana. C es la cisteína prenilada, a es cualquier aminoácido alifático y la identidad de X determina qué enzima actúa sobre la proteína. La farnesiltransferasa reconoce cajas CaaX donde X = M, S, Q, A o C, mientras que la geranilgeraniltransferasa I reconoce cajas CaaX con X = L o E.

Rab geranilgeranil transferasa

Rab geranilgeraniltransferasa, o geranilgeraniltransferasa II, transfiere (generalmente) dos grupos geranilgeranilo a la (s) cisteína (s) en el extremo C-terminal de las proteínas Rab . El extremo C-terminal de las proteínas Rab varía en longitud y secuencia y se denomina hipervariable. Por tanto, las proteínas Rab no tienen una secuencia consenso, como la caja CAAX, que la geranilgeranil transferasa Rab puede reconocer. Las proteínas Rab normalmente terminan en un motivo CC o CXC. En cambio, las proteínas Rab están unidas por la proteína de escolta Rab (REP) sobre una región más conservada de la proteína Rab y luego se presentan a la geranilgeraniltransferasa Rab. Una vez que se prenilan las proteínas Rab, los anclajes de lípidos aseguran que los Rab ya no sean solubles. REP, por lo tanto, juega un papel importante en la unión y solubilización de los grupos geranilgeranilo y entrega la proteína Rab a la membrana celular relevante.

Sustratos

Ambas cadenas de isoprenoides, pirofosfato de geranilgeranilo (GGpp) y pirofosfato de farnesilo son productos de la vía de la HMG-CoA reductasa . El producto de la HMG CoA reductasa es el mevalonato. Mediante la combinación de precursores con 5 carbonos, la vía produce posteriormente pirofosfato de geranilo (10 carbonos), pirofosfato de farnesilo (15 carbonos) y pirofosfato de geranilgeranilo (20 carbonos). También se pueden combinar dos grupos pirofosfato de farnesilo para formar escualeno, el precursor del colesterol . Esto significa que las estatinas , que inhiben la HMG CoA reductasa, inhiben la producción tanto de colesterol como de isoprenoides.

Tenga en cuenta que, en la ruta de la HMG-CoA reductasa / mevalonato, los precursores ya contienen un grupo pirofosfato y los isoprenoides se producen con un grupo pirofosfato. No se conoce actividad enzimática que pueda llevar a cabo la reacción de prenilación con el alcohol isoprenoide. Sin embargo, se ha demostrado la actividad enzimática de las cinasas isoprenoides capaces de convertir alcoholes isoprenoides en pirofosfatos isoprenoides. De acuerdo con esto, se ha demostrado que el farnesol y el geranilgeraniol pueden rescatar los efectos causados ​​por las estatinas o los bisfosfonatos nitrogenados , lo que respalda además que los alcoholes pueden participar en la prenilación, probablemente mediante la fosforilación al pirofosfato isoprenoide correspondiente.

Las proteínas que se someten a prenilación incluyen Ras , que juega un papel central en el desarrollo del cáncer. Esto sugiere que los inhibidores de las enzimas de prenilación (p. Ej., Farnesiltransferasa ) pueden influir en el crecimiento tumoral. En el caso de las formas K- y N-Ras de Ras, cuando las células se tratan con FTI , estas formas de Ras pueden experimentar una prenilación alternativa en forma de geranilgeranilación. Trabajos recientes han demostrado que los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI) también inhiben la geranilgeraniltransferasa de Rab y que el éxito de dichos inhibidores en los ensayos clínicos puede deberse tanto a los efectos sobre la prenilación de Rab como sobre la prenilación de Ras. Los inhibidores de las enzimas preniltransferasas muestran una especificidad diferente por las preniltransferasas, dependiendo del compuesto específico que se utilice.

Además de las GTPasas, se ha demostrado que la proteína quinasa GRK1 también conocida como rodopsina quinasa (RK) se somete a farnesilación y metilación carboxilo dirigida por la secuencia de caja CVLS CaaX carboxilo terminal de la proteína. Se ha demostrado que la consecuencia funcional de estas modificaciones postraduccionales juega un papel en la regulación de la fosforilación dependiente de la luz de la rodopsina , un mecanismo involucrado en la adaptación a la luz.

Inhibidores

Las FTI también se pueden utilizar para inhibir la farnesilación en parásitos como el tripanosoma brucei y la malaria . Los parásitos parecen ser más vulnerables a la inhibición de la farnesiltransferasa que los humanos. En algunos casos, esto puede deberse a que carecen de geranilgeraniltransferasa I. Por lo tanto, es posible que el desarrollo de fármacos antiparasitarios se aproveche del desarrollo de FTI para la investigación del cáncer.

Además, las FTI se han mostrado prometedoras en el tratamiento de un modelo de ratón de progeria y, en mayo de 2007, se inició un ensayo clínico de fase II con la FTI lonafarnib para niños con progeria.

En la transducción de señales a través de la proteína G, la palmitoilación de la subunidad α, la prenilación de la subunidad γ y la miristoilación intervienen en la unión de la proteína G a la superficie interna de la membrana plasmática para que la proteína G pueda interactuar con su receptor.

Prenilación de moléculas pequeñas

Las moléculas pequeñas también pueden sufrir prenilación, como en el caso de los prenilflavonoides . Recientemente se describió la prenilación de un derivado de la vitamina B2 (mononucleótido de flavina).

Longevidad y efectos cardíacos

Un estudio de 2012 encontró que el tratamiento con estatinas aumenta la vida útil y mejora la salud cardíaca en Drosophila al disminuir la prenilación de proteínas específicas. El estudio concluyó: "Estos datos son la evidencia más directa hasta la fecha de que la disminución de la prenilación de proteínas puede aumentar la salud cardíaca y la vida útil en cualquier especie de metazoos, y puede explicar los efectos pleiotrópicos (no relacionados con el colesterol) en la salud de las estatinas".

Un ensayo clínico de 2012 exploró el enfoque de inhibir la prenilación de proteínas con cierto grado de éxito en el tratamiento del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford , un trastorno multisistémico que causa retraso del crecimiento y aterosclerosis acelerada que conduce a una muerte prematura.

Ver también

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos