Feniletanolamina N-metiltransferasa - Phenylethanolamine N-methyltransferase

feniletanolamina N-metiltransferasa
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Monómero de feniletanolamina N-metiltransferasa, humano
Identificadores
Símbolo PNMT
Alt. simbolos ENCERRADO
Gen NCBI 5409
HGNC 9160
OMIM 171190
RefSeq NM_002686
UniProt P11086
Otros datos
Número CE 2.1.1.28
Lugar Chr. 17 q21-q22

La feniletanolamina N-metiltransferasa ( PNMT ) es una enzima que se encuentra principalmente en la médula suprarrenal y que convierte la norepinefrina (noradrenalina) en epinefrina (adrenalina). También se expresa en pequeños grupos de neuronas en el cerebro humano y en poblaciones seleccionadas de cardiomiocitos .

Estructura

Ilustración de estructura
Ésta es una representación del enlace disulfuro formado entre los monómeros de PNMT. Fue hecho usando Chimera y 4MQ4.
Ilustración de estructura
Este es un modelo del sitio activo de PNMT que muestra tanto la distancia entre los grupos amino y azufre, como un área propuesta para la transferencia de metilo. Fue hecho usando Chimera y 4MQ4.

PNMT es una proteína cuyo gen codificante se encuentra en el cromosoma 17 en humanos. Consta de 4 exones y es una proteína de 30 kDa. Comparte muchas propiedades que se encuentran entre las otras metiltransferasas . Tiene la secuencia más cercana a la glicina-N-metil transferasa ( GNMT ). También comparte muchas propiedades estructurales como la forma del labio plegable con la catecol-O-metil transferasa (COMT), aunque comparte menos identidad de secuencia. Varias características de la estructura como este labio plegable sugieren que PNMT es una adaptación reciente a la familia de enzimas sintetizadoras de catecolaminas, evolucionando más tarde que COMT, pero antes que otras metiltransferasas como GNMT.

La S-adenosil-L-metionina (SAM) es un cofactor necesario. La región de unión del sitio activo para el cofactor SAM contiene una gran cantidad de enlaces pi de fenilalanina y los residuos de tirosina en el sitio activo ayudan a mantenerlo en su bolsillo de unión a través del apilamiento pi . Entre todas las variantes de PNMT conocidas en la naturaleza, hay 7 residuos aromáticos cruciales conservados en el sitio activo.

El residuo Glutamina 185 es necesario para unir el sustrato de catecolamina. La sustitución de este residuo por otro reduce la eficacia catalítica del PNMT en diez veces hasta trescientos.

En ausencia de un inhibidor o ligando, un grupo fosfato se une al sitio activo para estabilizar esta región.

El PNMT humano forma dímeros en solución. Cuando los cristales de PNMT crecen en soluciones no reductoras, se forman dos enlaces disulfuro entre las cisteínas 48 y 139 en cadenas opuestas. Esta dimerización no tiene ningún efecto sobre la actividad catalítica de la enzima.

Mecanismo

PNMT cataliza la transferencia de un grupo metilo de SAM a norepinefrina, convirtiéndolo en epinefrina. Funciona al juntar el cofactor SAM y el sustrato en estrecha proximidad, de modo que el grupo metilo reactivo pueda ser atacado por la amina primaria de la molécula de norepinefrina u otro sustrato de catecolamina . El grupo metilo de SAM es muy reactivo, por lo que la estructura y la ubicación tanto de la norepinefrina como de la SAM es crucial para un patrón de metilación correcto en el producto.

Mientras que PNMT metila la noradrenalina en el compuesto activo epinefrina , la noradrenalina también puede ser metilada por la catecol-O-metil transferasa (COMT), otra metiltransferasa que agrega un grupo metilo en una ubicación diferente, produciendo a su vez el compuesto inactivo metanefrina . Las metiltransferasas son muy comunes en las vías de síntesis y desactivación de catecolaminas.

El PNMT también participa en la biosíntesis de trazas de aminas N -metiladas : metaboliza la fenetilamina en N -metilfenetilamina (un isómero posicional de la anfetamina ), la p - octopamina en sinefrina y la p - tiramina en N -metiltiramina .

Vías biosintéticas para catecolaminas y aminas traza en el cerebro humano
La imagen de arriba contiene enlaces en los que se puede hacer clic
PNMT juega un papel importante en la biosíntesis de trazas de aminas y catecolaminas.

Regulación

La expresión elevada de PNMT es una de las formas en que la respuesta al estrés se retroalimenta positivamente sobre sí misma. Un aumento en las hormonas del estrés o los impulsos nerviosos debido al estrés puede hacer que el PNMT convierta más noradrenalina en epinefrina. Esto aumenta la potencia del sistema de respuesta de las catecolaminas, aumentando la producción simpática y haciendo que la respuesta al estrés sea más profunda.

Se sabe que el PNMT está regulado por glucocorticoides producidos en la glándula suprarrenal . Una forma en que puede regular la expresión de PNMT es mediante la influencia positiva de la corticosterona en el mantenimiento del ARNm de PNMT. También se ha demostrado que los glucocorticoides aumentan la vida media biológica de la enzima in vitro. En animales a los que se les ha extirpado la glándula pituitaria, la adición de glucocorticoides alarga significativamente la vida media de las enzimas PNMT.

Los niveles elevados de PNMT también pueden desencadenarse por impulsos nerviosos esplácnicos . Los impulsos nerviosos aumentan la síntesis de ARNm de PNMT al afectar ciertas secuencias promotoras.

También se ha demostrado que la inmovilización por estrés durante unas pocas horas aumenta la actividad de PNMT en ratas. Este tratamiento tarda aproximadamente una semana en manifestar una diferencia en los niveles de PNMT.

SAM no solo actúa como cofactor de PNMT, sino que también ayuda a estabilizar la enzima y aumentar la vida media haciéndola más resistente al corte por la tripsina proteasa.

Localización

Se ha descubierto que la síntesis de epinefrina y, por lo tanto, la ubicación de la PNMT está contenida en la médula suprarrenal o la glándula suprarrenal de la mayoría de las especies. El PNMT se ha localizado en la mayoría de los mamíferos adultos en el citoplasma de estas células medulares.

Los estudios más recientes también muestran que el ARNm y la proteína de PNMT también se expresan en otras regiones del cuerpo. Ciertos tractos neurales, la retina y tanto en las aurículas como en los ventrículos del corazón se están dilucidando ahora como sitios de expresión de PNMT. La epinefrina se produce en pequeños grupos de neuronas en el cerebro humano que expresan PNMT; estas neuronas se proyectan desde un núcleo adyacente (ventrolateral) al área postrema y desde un núcleo en la región dorsal del tracto solitario .

Enfermedad

La función normal y los defectos de PNMT están asociados con múltiples enfermedades y trastornos.

Vitiligo

Se observa una disminución de los niveles de actividad de PNMT medidos por epinefrina y norepinefrina en la piel de pacientes con vitíligo en los queratinocitos , que normalmente tienen una mayor actividad de PNMT.

Intoxicación por etanol

Dos potentes inhibidores de PNMT (LY134046 y LY78335) fueron antagonistas duraderos tanto de la intoxicación por etanol como de la sedación. Esto sugiere un papel central que juegan el PNMT y la epinefrina en la síntesis de sedación e intoxicación inducidas por etanol y pentobarbital .

Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer también se ha asociado con una reducción de la actividad PNMT humana en las regiones del cerebro más asociadas con la degeneración de la enfermedad. También ha habido asociaciones significativas con los polimorfismos de PNMT y la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano.

Inhibición

Los inhibidores clásicos de PNMT incluyen benzimidazoles , quinolonas y purinas . La inhibición también se puede producir mediante la adición de S-desoxiadenosil L-homocisteína , un reemplazo del cofactor SAM, que se parece a él, pero le falta el grupo metilo, por lo que no es posible la transferencia de metilo.

Referencias

enlaces externos