PER2 - PER2
PER2 es una proteína en mamíferos codificada por el gen PER2 . PER2 se destaca por su papel principal en los ritmos circadianos.
Descubrimiento
El gen per se descubrió por primera vez usando genética directa en Drosophilla melanogaster en 1971. Mammalian Per2 fue descubierto en 1997 a través de una búsqueda de secuencias de ADNc homólogas a PER1 . Es más similar a Drosophila per que a sus parálogos . Experimentos posteriores también identificaron Per2 en humanos.
Función
PER2 es un miembro de la familia de genes Period y se expresa en un patrón circadiano en el núcleo supraquiasmático , el marcapasos circadiano primario en el cerebro de los mamíferos. Los genes de esta familia codifican componentes del reloj circadiano , que regula los ritmos diarios de la actividad locomotora, el metabolismo y el comportamiento. Expresión circadiana de estos genes y sus proteínas codificadas en el núcleo supraquiasmático . El PER2 humano está involucrado en el trastorno del sueño humano y la formación de cáncer. La expresión reducida de PER2 es común en muchas células tumorales dentro del cuerpo, lo que sugiere que PER2 es integral para el funcionamiento adecuado y los niveles disminuidos promueven la progresión del tumor.
PER2 contiene elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE) y un GRE dentro del gen del reloj central PER2 está continuamente ocupado durante la expresión rítmica y es esencial para la regulación glucocorticoide de PER2 in vivo. Los ratones con una deleción genómica que abarcaba este GRE expresaron niveles elevados de leptina y estaban protegidos de la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina en el tratamiento con glucocorticoides, pero no de la atrofia muscular. PER2 es un componente integral de una vía reguladora de glucocorticoides particular y esa regulación de glucocorticoides del reloj periférico se requiere selectivamente para algunas acciones de los glucocorticoides.
El PER2 en ratones se estabiliza mediante la exposición a una luz intensa. El PER2 a su vez mejora la glucólisis eficiente en oxígeno y, por lo tanto, proporciona cardioprotección contra la isquemia . Por lo tanto, se especula que la luz fuerte puede reducir el riesgo de ataques cardíacos y disminuir el daño después de experimentar uno. Además, PER2 tiene funciones protectoras en enfermedades hepáticas, ya que antagoniza la replicación viral de la hepatitis C.
Los ratones knockout Per2 experimentan un período de ejecución libre de alrededor de 21,8 horas, en comparación con el período de ejecución libre normal del ratón de 23,3 horas. Algunos de los ratones knockout Per2 también pueden volverse arrítmicos bajo condiciones de luz constante. También se ha demostrado que PER2 es posiblemente importante en el desarrollo del cáncer. La expresión de PER2 es significativamente menor en pacientes humanos con linfoma y leucemia mieloide aguda.
La proteína PER2 parece ser importante para la proliferación de osteoblastos , que ayudan a agregar densidad al hueso a través de una vía que utiliza Myc y Ccnd1 . Ciertas mutaciones de PER2 han demostrado que pueden aumentar la tolerancia a la cantidad de alcohol que puede ingerir un ratón a través de una absorción reducida de glutamato.
Interacciones principales
En mamíferos, mPER2 forma un heterodímero con mPER1 , mCRY1 y mCRY2 al unirse a dominios PAS . El heterodímero actúa para inhibir su propia transcripción suprimiendo el complejo CLOCK / BMAL1 dando como resultado un bucle de retroalimentación negativa. Este circuito de retroalimentación negativa es esencial para mantener un reloj circadiano en funcionamiento. Una alteración de los genes mPER1 y mPER2 juntos o de ambos genes mCRY provoca arritmicidad del comportamiento cuando los animales con doble knockout se colocan en condiciones constantes. Un tercer gen PER, mPer3 , no tiene un papel crítico en el mantenimiento de los bucles de retroalimentación del reloj central. Los ritmos moleculares y de comportamiento se conservan en ratones que carecen de m Per3 .
Interacciones con CK1e
Se ha demostrado que PER2 interactúa con una quinasa llamada CK1e . CK1e fosforila PER2 en mamíferos. En el hámster sirio, se ha descubierto una mutación llamada tau en el CK1e, que aumenta la fosforilación del PER2 homólogo, lo que conduce a una degradación más rápida y a un período más corto. Las mutaciones en hPER2 pueden causar FASPS debido a la falta de un sitio de fosforilación en la proteína hPER2 mutada.
Tabla de interacción
| Pico de ARNm | Pico de proteína | Motivos proteicos | PER1, PER3 | PER1, CRY1, CRY2 | Enlace PER2 a Clock / Bmal1 | CK1E | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| PER2 | ZT 6 | ZT 12 | Dominio PAS | Se une a través de
Dominio PAS |
Forma heterodímero a
inhibir Reloj / Bmal1 |
PER2 inhibe su propia transcripción
mediante la inhibición de Clock / Bmal1. |
Fosforilatos PER2 |
Significación clínica
Una prueba genética de un hisopo de mejilla puede usar los niveles de expresión de PER2 para saber si una persona es una persona de madrugada o un "búho nocturno".
Fase de sueño avanzada familiar
La fase de sueño avanzada familiar (FASP) se caracteriza por ser un período corto (por ejemplo, 23,3 frente a 24,3 horas para la población) en humanos. Una mutación en hPER2 disminuye su fosforilación por CK1d, lo que causa el fenotipo visto en algunas FASP. La causa principal de estos FASP es una mutación que cambia el aminoácido 662 de serina a glicina (S662G) en PER2. La mutación S662G hace que la proteína mutante PER2 sea un represor más fuerte que el PER2 normal, disminuyendo los niveles de PER2 celular y por lo tanto causando esta forma de FASP. La mutación también parece causar un aumento en la tasa de renovación de PER2 en el núcleo.
Gene
El gen PER2 se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 2 en la posición 37.3 y tiene 25 exones.
La proteína PER2 humana prevista creada a partir del gen PER2 comparte un 44% de identidad con la PER1 humana y un 77% de identidad con la Per2 de ratón . El análisis de transferencias Northern reveló que PER2 se expresaba como un ARNm de 7 kb en todos los tejidos examinados. También se detectó una transcripción adicional de 1,8 kb en algunos tejidos. Se ha demostrado que el ARNm de PER2 alcanza un pico en ZT 6 en el SCN.
Ver también
Referencias
Otras lecturas
enlaces externos
- PER2 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O15055 (homólogo 2 de la proteína circadiana del período humano) en el PDBe-KB .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O54943 (homólogo 2 de la proteína circadiana del período del ratón) en el PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .