Síndrome de Noonan - Noonan syndrome

Síndrome de Noonan
Otros nombres Síndrome de Turner masculino, síndrome de Noonan-Ehmke, síndrome similar a Turner, síndrome de Ullrich-Noonan
Síndrome de Noonan.PNG
Una niña de 12 años con síndrome de Noonan. Cuello palmeado típico . Doble curva estructural con deformidad en nervadura.
Especialidad Genética médica , pediatría
Síntomas Rasgos faciales levemente inusuales, estatura baja, cardiopatía congénita , problemas hemorrágicos, malformaciones esqueléticas
Complicaciones Leucemia
Inicio habitual Presente al nacer
Tipos Tipo 1 a 6
Causas Mutación genética ( autosómica dominante )
Método de diagnóstico Sospechoso basado en los síntomas, confirmado con pruebas genéticas
Diagnóstico diferencial Síndrome Cardiofaciocutáneo , síndrome de Turner , síndrome de Costello , neurofibromatosis tipo 1
Tratamiento Basado en los síntomas
Medicamento Hormona de crecimiento
Pronóstico Depende de la gravedad de los problemas cardíacos.
Frecuencia 1 de cada 100 (1 de cada 2000 enfermedad grave)

El síndrome de Noonan ( SN ) es un trastorno genético que puede presentarse con rasgos faciales levemente inusuales, baja estatura, cardiopatía congénita , problemas hemorrágicos y malformaciones esqueléticas. Los rasgos faciales incluyen ojos muy separados , ojos de color claro, orejas de implantación baja , cuello corto y mandíbula inferior pequeña . Los problemas cardíacos pueden incluir estenosis de la válvula pulmonar . El esternón puede sobresalir o estar hundido , mientras que la columna vertebral puede estar anormalmente curvada . La inteligencia en el síndrome suele ser normal. Las complicaciones del SN pueden incluir leucemia .

Varias mutaciones genéticas pueden provocar el síndrome de Noonan. La afección puede heredarse de los padres de una persona como una afección autosómica dominante o ocurrir como una nueva mutación. El síndrome de Noonan es un tipo de RASopatía , cuyo mecanismo subyacente implica la sobreactivación dentro de la vía de señalización de las células RAS / MAPK . El diagnóstico puede sospecharse en función de los síntomas, las imágenes médicas y los análisis de sangre. La confirmación se puede lograr con pruebas genéticas .

No se conoce cura para el SN. El tratamiento se basa en los síntomas y los problemas subyacentes, y es posible que se requiera apoyo adicional en la escuela. La terapia con hormona del crecimiento durante la infancia puede aumentar la altura final de una persona afectada. Los resultados a largo plazo suelen depender de la gravedad de los problemas cardíacos.

Se estima que 1 de cada 1000 personas se ven levemente afectadas por el SN, mientras que aproximadamente 1 de cada 2000 padece una forma más grave de la enfermedad. Los hombres parecen verse afectados con más frecuencia que las mujeres. La afección se describió por primera vez en 1883 y recibió su nombre de la cardióloga pediátrica estadounidense Jacqueline Noonan , quien describió más casos en 1963.

Signos y síntomas

Características anormales del síndrome de Noonan a la edad de 3 meses: observe la inclinación de las cejas y el párpado izquierdo caído.
Características anormales del síndrome de Noonan a la edad de 3 meses: observe la oreja de implantación baja, rotación posterior y forma anormal.

Los signos más comunes que conducen al diagnóstico del síndrome de Noonan son las características faciales únicas y las características musculoesqueléticas. Las características faciales son más prominentes en la infancia y se vuelven menos evidentes con la edad en muchas personas con síndrome de Noonan.

Cabeza

Algunos de los rasgos característicos del síndrome de Noonan incluyen una cabeza grande con exceso de piel en la parte posterior del cuello, línea del cabello baja en la nuca, línea del cabello alta en la parte delantera de la cabeza, forma de la cara triangular, frente ancha y una línea corta. , cuello palmeado.

En los ojos, el hipertelorismo (ojos muy abiertos) es una característica definitoria, presente en el 95% de las personas con síndrome de Noonan. Esto puede ir acompañado de pliegues epicantales (pliegue adicional de piel en la esquina interna del ojo), ptosis (caída de los párpados), proptosis (ojos saltones), estrabismo (giro de los ojos hacia adentro o hacia afuera), nistagmo (movimientos espasmódicos). de los ojos) y errores visuales refractivos.

La nariz puede ser pequeña, ancha y hacia arriba.

El desarrollo de los oídos y el sistema auditivo puede verse afectado en personas con síndrome de Noonan. Esto puede resultar en orejas de implantación baja (en más del 90%), orejas rotadas hacia atrás (más del 90%), hélice gruesa (borde exterior) de la oreja (más del 90%), plegamiento incompleto de las orejas, otitis media crónica (infecciones del oído ) y pérdida auditiva.

El desarrollo de la boca también puede verse afectado en el síndrome de Noonan. Esto puede resultar en un surco profundo (línea del labio superior) (más del 90%), micrognatia (mandíbula inferior de tamaño insuficiente), paladar arqueado alto, dificultades de articulación (los dientes no se alinean) que pueden provocar problemas dentales. Al igual que en las manifestaciones musculares anteriores, en la boca se puede observar un control deficiente de la lengua.

Piel

Los signos y síntomas cutáneos del síndrome de Noonan incluyen linfedema (inflamación linfática de las extremidades), formación de queloides , formación excesiva de cicatrices, hiperqueratosis (desarrollo excesivo de la capa externa de la piel), nevos pigmentados (manchas cutáneas de pigmentación oscura) y enfermedad del tejido conectivo .

Musculoesquelético

Pueden ocurrir anomalías en las extremidades y las extremidades en el síndrome de Noonan. Esto puede manifestarse como dedos de las manos con extremos romos, almohadillas adicionales en los dedos de las manos y los pies, edema del dorso de las manos y la parte superior de los pies y cúbito valgo (ángulo de carga amplio de los codos).

Para la estatura baja, la hormona del crecimiento a veces se combina con IGF-1 (o como alternativa, IGF-1 como independiente) se puede usar para lograr un aumento de altura / altura final más rápido. La altura adulta final de los individuos con síndrome de Noonan es de 161 a 167 cm en los machos y de 150 a 155 cm en las hembras, que se acerca al límite inferior de la normalidad.

Las anomalías de la columna vertebral pueden estar presentes hasta en un 30% de las veces y esto puede requerir cirugía para corregirlas en más del 60% de estos casos. Otras manifestaciones musculoesqueléticas en el síndrome de Noonan están asociadas con trastornos indiferenciados del tejido conectivo que pueden estar asociados con contracturas articulares (tensión) o hipermovilidad articular (aflojamiento). Pueden presentarse factores adicionales en forma de ala de la escápula, escoliosis, prominencia del esternón (pectus carinatum), depresión del esternón (pectus excavatum). Las anomalías musculares pueden presentarse como hipotonía (tono muscular bajo), que puede provocar lordosis (aumento de la cavidad en la espalda) debido a un tono muscular abdominal deficiente.

Corazón

El síndrome de Noonan es la segunda causa sindrómica más común de cardiopatía congénita. Esto incluye estenosis valvular pulmonar (50-60%), defectos del tabique auricular (10-25%), defectos del tabique ventricular (5-20%) y miocardiopatía hipertrófica (12-35%).

Pulmones

Se ha informado de función pulmonar restrictiva en algunas personas.

Gastrointestinal

Se han asociado varios síntomas gastrointestinales (GI) diversos con el síndrome de Noonan. Estos incluyen dificultad para tragar , baja motilidad intestinal, gastroparesia (retraso del vaciamiento gástrico), malrotación intestinal y vómitos frecuentes o fuertes . Estos problemas digestivos pueden provocar disminución del apetito , retraso del crecimiento desde la infancia hasta la pubertad (75%) y, en ocasiones, la necesidad de una sonda de alimentación.

Sistema genitourinario

En algunos hombres con síndrome de Noonan, los testículos no descienden ( criptorquidia ).

Circulación

Las anomalías linfáticas, incluido el higroma cervical posterior (cuello palmeado) y el linfedema, pueden presentarse en personas con síndrome de Noonan.

Se han asociado varios trastornos hemorrágicos con el síndrome de Noonan, que incluyen disfunción plaquetaria, trastornos de la coagulación sanguínea , deficiencia parcial del factor VIII : C, deficiencia parcial del factor XI : C, deficiencia parcial del factor XII : C y desequilibrio del plasminógeno. activador inhibidor de tipo 1 (PAI-1) y activador de plasminógeno tisular (t-PA). Se ha asociado con la enfermedad de Von Willebrand , trombocitopenia amegacariocítica (recuento bajo de plaquetas), tiempo prolongado de tromboplastina parcial activada , defectos de coagulación combinados . Cuando están presentes, estos trastornos que acompañan al síndrome de Noonan pueden asociarse con una predisposición a presentar hematomas con facilidad o hemorragia.

Neurológico

Ocasionalmente, puede ocurrir una malformación de Chiari (tipo 1), que puede conducir a hidrocefalia . También se han informado convulsiones.

Causas

El NS se hereda típicamente con un patrón autosómico dominante con expresión variable.

La recurrencia en hermanos y la transmisión aparente de padres a hijos ha sugerido durante mucho tiempo un defecto genético con herencia autosómica dominante y expresión variable. Las mutaciones en las Ras / proteína activada mitogen quinasa vías de señalización son conocidos por ser responsables de aproximadamente el 70% de los casos NS.

Las personas con SN tienen hasta un 50% de posibilidades de transmitirlo a su descendencia. El hecho de que no siempre se identifique a un padre afectado para los niños con SN sugiere varias posibilidades:

  1. Las manifestaciones pueden ser tan sutiles que no se reconocen ( expresividad variable )
  2. El SN es heterogéneo y comprende más de una afección similar de diferentes causas, y algunas de ellas pueden no heredarse.
  3. Una alta proporción de casos puede representar mutaciones nuevas y esporádicas .
Escribe Herencia mendeliana en línea en la base de datos del hombre Gene Año encontrado Lugar % de los casos Descripción Refs.
NS1 163950 PTPN11 2001 12q24.1 50% El gen PTPN11 codifica la proteína tirosina fosfatasa SHP-2. Esta proteína es un componente de varios intracelulares de transducción de señales rutas implicadas en el desarrollo embrionario que la división celular modular, la diferenciación, y la migración, incluyendo una mediada por el factor de crecimiento epidérmico receptor , que es importante en la formación de los semilunares válvulas del corazón .
La duplicación de la región cromosómica que contiene PTPN11 también puede resultar en NS.

NS2 605275 Desconocido; autosómica recesiva
NS3 609942 KRAS 2006 12p12.1 <5%
NS4 610733 SOS1 2006 2p21 10% La activación de mutaciones en SOS1 puede dar lugar a NS. SHP-2 y SOS1 regulan positivamente la vía de la cinasa Ras / MAP , lo que sugiere que su desregulación media en el desarrollo del SN.
NS5 611553 RAF1 2007 3p25 3-17%

Las mutaciones heterocigotas en NRAS , HRAS , BRAF , SHOC2 , MAP2K1 , MAP2K2 y CBL también se han asociado con un porcentaje menor de NS y fenotipos relacionados.

Una condición conocida como " síndrome de neurofibromatosis-Noonan " está asociada con la neurofibromina .

Diagnóstico

El SN puede confirmarse genéticamente por la presencia de cualquiera de las mutaciones conocidas enumeradas anteriormente. Sin embargo, a pesar de la identificación de 14 genes causantes, la ausencia de una mutación conocida no excluirá el diagnóstico, ya que más genes aún no descubiertos pueden causar SN. Por tanto, el diagnóstico de SN todavía se basa en las características clínicas. En otras palabras, se hace cuando un médico siente que una persona tiene suficientes características para justificar la etiqueta. Los valores principales de hacer un diagnóstico genético son que guía evaluaciones médicas y de desarrollo adicionales, excluye otras posibles explicaciones de las características y permite estimaciones más precisas del riesgo de recurrencia. Con la realización de más estudios de correlación genotipo-fenotipo, un diagnóstico genético positivo ayudará al médico a ser consciente de posibles anomalías específicas de esa determinada mutación genética. Por ejemplo, se observa un aumento de la miocardiopatía hipertrófica en personas con una mutación de KRAS y existe un mayor riesgo de leucemia mielomonocítica juvenil por una mutación de PTPN11 . En el futuro, los estudios pueden conducir a un manejo específico de los síntomas del SN que depende de la mutación genética que tenga una persona.

Antes del nacimiento

Las características prenatales que podrían llevar a los médicos a considerar un diagnóstico de síndrome de Noonan incluyen higroma quístico, aumento de la translucidez de la nuca, derrame pleural y edema.

Diagnóstico diferencial

Si bien el síndrome de Turner tiene similitudes con las anomalías renales y el retraso del desarrollo, el síndrome de Turner solo se encuentra en mujeres y, a menudo, se expresa de manera diferente. En el síndrome de Turner, hay una menor incidencia de retrasos en el desarrollo, los defectos cardíacos del lado izquierdo son constantes y la aparición de anomalías renales es mucho menor.

Otras RASopatías

  • Síndrome de Watson: el síndrome de Watson tiene varias características similares al síndrome de Noonan, como baja estatura, estenosis de la válvula pulmonar, desarrollo intelectual variable y cambios en la pigmentación de la piel.
  • Síndrome cardiofaciocutáneo (CFC): el síndrome CFC es muy similar al síndrome de Noonan debido a características cardíacas y linfáticas similares. Sin embargo, en el síndrome CFC, la discapacidad intelectual y los problemas gastrointestinales suelen ser más graves y pronunciados.  
  • Síndrome de Costello : al igual que el síndrome de CFC, el síndrome de Costello tiene características que se superponen con el síndrome de Noonan. Sin embargo, las afecciones se pueden distinguir por su causa genética.
  • Neurofibromatosis 1 (NF1)
  • Síndrome de Williams

Gestión

El tratamiento varía según las complicaciones, pero tiende a ser bastante estándar, lo que refleja el tratamiento de la población general. Las pautas de manejo, divididas por sistemas, que incluyen general, de desarrollo, dental, de crecimiento y alimentación, cardiovascular, audiológico, hematológico, renal y esquelético, que explican las acciones que deben tomarse en el momento del diagnóstico, después del diagnóstico y si son sintomáticas, han sido publicadas por un estadounidense. consorcio.

Específicamente, el tratamiento de las complicaciones cardiovasculares se asemeja al de la población general y el tratamiento de la diátesis hemorrágica se guía por la deficiencia del factor específico o agregación plaquetaria.

  • Se recomiendan las pruebas neuropsicológicas para encontrar fortalezas y desafíos para adaptar el apoyo necesario para la escuela y la carrera.
  • La personalización educativa, como un plan de programa educativo individualizado, a veces es necesaria para los niños en edad escolar.
  • Terapia del habla si se presentan problemas de habla y articulación
  • Fisioterapia y terapia ocupacional para retrasos de motricidad fina y gruesa
  • La hipotonía y las dificultades motoras suelen afectar la escritura. Las adaptaciones para reducir las demandas de escritura a mano mejorarán el rendimiento y salvarán la función de la mano a largo plazo.
  • Se recomienda un seguimiento periódico y un control de por vida de las anomalías encontradas en cualquier sistema, especialmente el sistema cardiovascular.

Riesgo de anestesia

Aunque se ha informado que algunas personas con síndrome de Noonan desarrollan hipertermia maligna , la mutación genética de enfermedades que se sabe están asociadas con la hipertermia maligna es diferente de la del síndrome de Noonan.

Pronóstico

La esperanza de vida de las personas con síndrome de Noonan puede ser similar a la de la población general, sin embargo, el síndrome de Noonan puede estar asociado con varias afecciones de salud que pueden contribuir a la mortalidad. El mayor contribuyente a la mortalidad en personas con síndrome de Noonan son las complicaciones de la enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, el pronóstico depende en gran medida de la presencia o ausencia de enfermedad cardíaca, así como del tipo y gravedad de la enfermedad (si la enfermedad está presente). En particular, el síndrome de Noonan con miocardiopatía hipertrófica se asocia con un aumento de la mortalidad.

Historia

El caso más antiguo conocido de SN, descrito en 1883 por Kobylinski.

Jacqueline Noonan ejercía como cardióloga pediátrica en la Universidad de Iowa cuando notó que los niños con un tipo raro de defecto cardíaco, estenosis pulmonar valvular , a menudo tenían una apariencia física característica, con baja estatura , cuello palmeado , ojos muy espaciados y baja -ajustes de orejas . Tanto los niños como las niñas se vieron afectados. En ocasiones, estas características se observaron en familias, pero no se asociaron con anomalías cromosómicas graves . Estudió a 833 personas con síndrome de Noonan en la clínica de cardiopatías congénitas, buscando otras anomalías congénitas y, en 1963, presentó un artículo: "Malformaciones no cardiacas asociadas en niños con cardiopatías congénitas". Este describió a 9 niños que además de cardiopatía congénita tenían rasgos faciales característicos, deformidades en el pecho y baja estatura.

El Dr. John Opitz, un ex alumno del Dr. Noonan, comenzó a llamar a la condición "síndrome de Noonan" cuando vio niños que se parecían a los que el Dr. Noonan había descrito. La Dra. Noonan produjo un artículo titulado "Hipertelorismo con fenotipo de Turner" en 1968, donde estudió a 19 pacientes que mostraban síntomas indicativos del síndrome de Noonan. En 1971, en el Simposio de defectos cardiovasculares, se reconoció oficialmente el nombre "síndrome de Noonan".

Referencias

enlaces externos

Clasificación
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