Receptor de nociceptina - Nociceptin receptor
La nociceptina receptor del péptido opioide ( NOP) , también conocida como la nociceptina / orfanina FQ (N / OFQ) receptor o kappa de tipo 3 del receptor de opioides , es una proteína que en los humanos está codificada por el OPRL1 (1-like receptor opioide) gen . El receptor de nociceptina es un miembro de la subfamilia de opioides de receptores acoplados a proteína G cuyo ligando natural es el neuropéptido de 17 aminoácidos conocido como nociceptina (N / OFQ) . Este receptor está involucrado en la regulación de numerosas actividades cerebrales, particularmente conductas instintivas y emocionales. Los antagonistas que se dirigen al NOP están bajo investigación por su función como tratamientos para la depresión y la enfermedad de Parkinson, mientras que se ha demostrado que los agonistas del NOP actúan como analgésicos potentes y no adictivos en primates no humanos.
Aunque NOP comparte una alta identidad de secuencia (~ 60%) con los receptores opioides 'clásicos' μ-OP (MOP) , κ-OP (KOP) y δ-OP (DOP) , posee poca o ninguna afinidad por los péptidos opioides o compuestos similares a la morfina. Del mismo modo, los receptores de opioides clásicos poseen poca afinidad hacia nociceptina ligando endógeno de NOP, que está estructuralmente relacionado con dinorfina A .
Descubrimiento
En 1994, Mollereau et al. clonó un receptor que era altamente homólogo a los receptores opioides (OP) clásicos μ-OR (MOP) , κ-OR (KOP) y δ-OR (DOP) que se conocieron como el receptor del péptido opioide nociceptina (NOP) . Como estos receptores opioides "clásicos" se identificaron 30 años antes, a mediados de la década de 1960, la caracterización fisiológica y farmacológica de NOP, así como el desarrollo terapéutico dirigido a este receptor, quedan décadas atrás. Aunque la investigación sobre NOP ha florecido en su propio subcampo, la falta de un conocimiento generalizado de la existencia de NOP significa que comúnmente se omite en los estudios que investigan la familia OP, a pesar de su papel prometedor como diana terapéutica.
Mecanismo y farmacología
Socios de señalización celular NOP
Como la mayoría de los receptores acoplados a proteínas G , NOP envía señales a través de proteínas G canónicas tras la activación. Las proteínas G son complejos heterotriméricos que constan de subunidades α, β y γ. NOP envía señales a través de una variedad de subtipos Gα que desencadenan diversas cascadas de señalización aguas abajo. El acoplamiento de NOP a las subunidades Gα i o Gα o conduce a una inhibición de la adenilil ciclasa (AC) que provoca una disminución intracelular de los niveles de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), un segundo mensajero importante para muchas vías de transducción de señales. También se ha demostrado que el NOP que actúa a través de las vías Gα i / o activa la fosfolipasa A2 (PLA2), iniciando así las cascadas de señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK). En contraste con los OP clásicos, NOP también se acopla a los subtipos Gα z , Gα 14 y Gα 16 insensibles a la toxina pertussis (PTX) , así como potencialmente a Gα 12 y Gαs. La activación de la vía canónica de β-arrestina de NOP causa fosforilación, internalización y eventual disminución y reciclaje del receptor. La activación de NOP también causa una inhibición indirecta de los receptores opioides MOP y KOP, lo que da como resultado una actividad anti-opioide en ciertos tejidos. Además, la activación de NOP conduce a la activación de los canales de potasio y la inhibición de los canales de calcio que inhiben colectivamente la activación neuronal.
Neuroanatomía
La nociceptina controla una amplia gama de funciones biológicas que van desde la nocicepción hasta la ingesta de alimentos, desde los procesos de memoria hasta las funciones cardiovasculares y renales , desde la actividad locomotora espontánea hasta la motilidad gastrointestinal , desde la ansiedad hasta el control de la liberación de neurotransmisores en sitios periféricos y centrales.
Circuito de dolor
El resultado de la activación de NOP en los circuitos del dolor del cerebro es específico del sitio. Dentro del sistema nervioso central, su acción puede ser similar u opuesta a la de los opioides dependiendo de su ubicación. En modelos animales, la activación de NOP en el tronco del encéfalo y en regiones superiores del cerebro tiene una acción mixta, lo que resulta en una actividad anti-opioide general. La activación de NOP en la médula espinal y el sistema nervioso periférico da como resultado una analgesia comparable a la morfina en primates no humanos.
Circuito de recompensa
NOP se expresa en gran medida en todos los nodos del circuito de recompensa mesocorticolímbico. A diferencia de los agonistas de MOP como la codeína y la morfina, los agonistas de NOP no tienen efectos reforzadores. Se cree que la nociceptina es un antagonista endógeno del transporte de dopamina que puede actuar directamente sobre la dopamina o inhibiendo el GABA para afectar los niveles de dopamina. En modelos animales, se ha demostrado que el resultado de la activación de NOP en el sistema nervioso central elimina la preferencia de lugar condicionada inducida por morfina, cocaína, alcohol y metanfetamina.
Potencial terapéutico
Responsabilidad por analgesia y abuso
Estudios recientes indican que dirigirse al NOP es una ruta alternativa prometedora para aliviar el dolor sin los efectos secundarios deletéreos de las terapias tradicionales con opioides activadores de MOP. En primates, la activación específica de NOP a través de la administración sistémica o intratecal induce una analgesia de larga duración comparable a la morfina sin causar picazón, depresión respiratoria o los efectos reforzantes que conducen a la adicción en un paradigma de autoadministración intravenosa; eliminando así todos los efectos secundarios graves de las terapias opioides actuales.
Varios fármacos opioides usados comúnmente incluyendo etorfina y buprenorfina se ha demostrado que se unen a receptores de nociceptina, pero esta unión es relativamente insignificante en comparación con su actividad en otros receptores opioides en la fase aguda (sin embargo, el no analgésicos NOPR antagonista SB-612,111 se demostró que potenciar los beneficios terapéuticos de la morfina). La administración crónica de agonistas del receptor de nociceptina produce una atenuación de los efectos analgésicos y antialodínicos de los opiáceos; este mecanismo también inhibe la acción de los opioides endógenos, lo que da como resultado un aumento de la intensidad del dolor, depresión y dependencia física y psicológica de los opiáceos después de la administración crónica de agonistas de NOPr. Se ha demostrado que la administración del antagonista de NOPr SB-612,111 inhibe este proceso. Más recientemente, se ha desarrollado una gama de ligandos selectivos para NOP, que muestran poca o ninguna afinidad por otros receptores opioides y, por tanto, permiten estudiar de forma aislada las respuestas mediadas por NOP.
Agonistas
- AT-121 (Agonista experimental de los receptores de opioides µ y de nociceptina, que muestra resultados prometedores en primates no humanos).
- Buprenorfina (agonista parcial, no selectivo para NOP, también agonista parcial de los receptores µ-opioides y antagonista competitivo de los receptores δ-opioides y κ-opioides)
- BU08028 (Análogo de buprenorfina, agonista parcial, agonista del receptor µ-opioide, tiene propiedades analgésicas sin dependencia física).
- Cebranopadol (agonista completo en los receptores NOP, μ-opioide y δ-opioide, agonista parcial en el receptor κ-opioide)
- Etorfina
- MCOPPB (agonista completo)
- MT-7716
- Nociceptina
- Norbuprenorfina (agonista completo; no selectivo (también agonista completo en el MOR y DOR y agonista parcial en el KOR); periféricamente selectivo)
- NNC 63-0532
- Ro64-6198
- Ro65-6570
- SCH-221,510
- SR-8993
- SR-16435 (agonista parcial mixto MOR / NOP)
- TH-030418
Antagonistas
- AT-076 (no selectivo)
- JTC-801
- J-113,397
- LY-2940094
- SB-612,111
- SR-16430
- Tienorfina
Aplicaciones
Los agonistas de NOP se están estudiando como tratamientos para la insuficiencia cardíaca y la migraña, mientras que los antagonistas de la nociceptina como JTC-801 pueden tener cualidades analgésicas y antidepresivas .
Referencias
Otras lecturas
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enlaces externos
- "Receptores de opioides: NOP" . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
- receptor de nociceptina + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P41146 (receptor de nociceptina) en el PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .