Neuroquinina A - Neurokinin A

Taquiquinina TAC1, precursor 1
Neurokinina.png
Estructura de la solución del péptido de taquiquinina Neuroquinina A en presencia de micelas .
Identificadores
Símbolo TAC1
Alt. simbolos TAC2, NKNA
Gen NCBI 6863
HGNC 11517
OMIM 162320
RefSeq NM_013998
UniProt P20366
Otros datos
Lugar Chr. 7 q21-q22
Neuroquinina A
Neuroquinina A.png
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
ChemSpider
Malla Neuroquinina + A
UNII
  • EnChI = 1S / C50H80N14O14S / c1-26 (2) 18-34 (45 (73) 58-32 (42 (53) 70) 15-17-79-6) 57-38 (67) 23-55-49 ( 77) 40 (27 (3) 4) 63-47 (75) 35 (19-29-12-8-7-9-13-29) 60-48 (76) 37 (24-65) 62-46 ( 74) 36 (21-39 (68) 69) 61-50 (78) 41 (28 (5) 66) 64-44 (72) 33 (14-10-11-16-51) 59-43 (71) 31 (52) 20-30-22-54-25-56-30 / h7-9,12-13,22,25-28,31-37,40-41,65-66H, 10-11,14- 21,23-24,51-52H2,1-6H3, (H2,53,70) (H, 54,56) (H, 55,77) (H, 57,67) (H, 58,73) ( H, 59,71) (H, 60,76) (H, 61,78) (H, 62,74) (H, 63,75) (H, 64,72) (H, 68,69) / t28 -, 31 +, 32 +, 33 +, 34 +, 35 +, 36 +, 37 +, 40 +, 41 + / m1 / s1 ☒norte
    Clave: HEAUFJZALFKPBA-JPQUDPSNSA-N ☒norte
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    Clave: HEAUFJZALFKPBA-JPQUDPSNBV
  • C [C @ H] ([C @@ H] (C (= O) N [C @@ H] (CC (= O) O) C (= O) N [C @@ H] (CO) C (= O) N [C @@ H] (Cc1ccccc1) C (= O) N [C @@ H] (C (C) C) C (= O) NCC (= O) N [C @@ H] (CC (C) C) C (= O) N [C @@ H] (CCSC) C (= O) N) NC (= O) [C @ H] (CCCCN) NC (= O) [C @ H] (Cc2cnc [nH] 2) N) O
Propiedades
C 50 H 80 N 14 O 14 S
Masa molar 1133.32
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒norte verificar  ( ¿qué es   ?) chequeY☒norte
Referencias de Infobox

La neuroquinina A ( NKA ), anteriormente conocida como sustancia K, es un péptido neurológicamente activo traducido del gen de la pre-protachicinina. La neuroquinina A tiene muchos efectos excitadores sobre el sistema nervioso de los mamíferos y también influye en las respuestas inflamatorias y al dolor de los mamíferos.

Introducción

La neuroquinina A (formalmente conocida como sustancia K) es un miembro de la familia de las taquiquininas de neurotransmisores neuropéptidos. Las taquiquininas son importantes contribuyentes al procesamiento nociceptivo , la saciedad y la contracción del músculo liso. Se sabe que las taquiquininas son neurotransmisores altamente excitadores en los principales sistemas neurales centrales. La neuroquinina A es ubicua tanto en el sistema nervioso central como en el periférico de los mamíferos, y parece estar involucrada en reacciones al dolor y en las respuestas inflamatorias. Se produce a partir de la misma A preprotachykinin gen como el neuropéptido sustancia P . Tanto la sustancia P como la neuroquinina A están codificadas por el mismo ARNm, que cuando se empalma alternativamente puede traducirse en cualquiera de los compuestos. Tiene varias funciones en el cuerpo de los seres humanos y otros animales, específicamente la estimulación del músculo liso extravascular, la vasodilatación, la acción hipertensiva, la activación del sistema inmunológico y el manejo del dolor. La secuencia de aminoácidos deducida de la neuroquinina A es la siguiente:

con amidación en el C-terminal.

Mecanismo de acción

NeuroKininA Mechanism.jpg

Modificado de: Sun J, Ramnath RD, Tamizhselvi R, Bhatia M. "La neuroquinina A activa el receptor de neuroquinina-1 para inducir la expresión génica dependiente de NF-kappaB en macrófagos murinos: implicaciones de las vías ERK1 / 2 y PI 3-quinasa / Akt. " Soy J Physiol Cell Physiol. Septiembre de 2008; 295 (3): C679-91

Al igual que la sustancia P [SP], la neuroquinina A está presente en neuronas excitadoras y células secretoras del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal . Además, tanto SP neuroquinina A se encuentra en el sistema neurosensorial y modula una amplia gama de procesos inflamatorios y de reparación de tejidos [1] . En varios tejidos, como la piel, la liberación de taquiquininas bioactivas por las fibras nerviosas sensoriales C, que se extienden desde los ganglios de la raíz dorsal hasta la epidermis, influye directamente en la actividad de los queratinocitos . La inflamación, la curación de tejidos y la proliferación celular se han relacionado con la liberación de SP y neuroquinina A en los tejidos circundantes.

Sistema nervioso

La sobreestimulación del sistema del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal y la secreción elevada de hormona liberadora de corticotropina del hipotálamo, se han estudiado en muchas manifestaciones clínicas de depresión patológica. Los estudios han demostrado que la activación inducida por el estrés del sistema del lóbulo prefrontal noradrenérgico puede estar bajo el control tanto de la hormona liberadora de corticotrofina liberada endógenamente como de la SP y la neuroquinina A. Este estudio vincula directamente la secreción de neuroquinina A y SP con ciertas formas de depresión caracterizadas por la hipótesis del receptor de corticoides de la depresión.

Las respuestas inflamatorias dentro del sistema nervioso central (SNC) a menudo son el resultado de una lesión traumática o la exposición a agentes infecciosos. La inflamación proporciona una respuesta inmunitaria protectora a tales tensiones que también pueden resultar en un daño progresivo al SNC. Existe evidencia significativa que indica que las taquiquininas son un componente principal de la respuesta inflamatoria neural en los tejidos periféricos así como en el SNC. La capacidad para regular la secreción de taquiquininas representa un mecanismo importante para diseñar fármacos potencialmente útiles para tratar la inflamación. La neuroquinina A se ha asociado con las quimiocinas interleucina-1 e interleucina-6 , las cuales están muy involucradas en el proceso inflamatorio durante las infecciones.

El tejido neuronal puede resultar gravemente dañado por traumatismos físicos o tensiones intracelulares, ya sean crónicas o agudas. Cualquiera de estos escenarios puede resultar en una sobrecarga de calcio, degradación de proteínas, la respuesta de la proteína desplegada o una acumulación de daño en el ADN. Las respuestas celulares endógenas se activan dentro del tejido nervioso en respuesta al daño con el fin de proteger la integridad celular, proteica y del ácido nucleico. Existe una gran variedad de mecanismos de señalización neuroprotectores, que pueden ser manipulados por fármacos para reducir el daño celular en las neuronas. Por lo tanto, las taquiquininas tienen una serie de funciones fisiológicas neuroprotectoras en las afecciones médicas.

Sistema inmune

El sistema inmunológico es un sistema altamente integrado que recibe información de muchas fuentes, como sitios de lesión, nociceptores y glóbulos blancos. Por tanto, las señales químicas son un componente importante de la señalización paracrina, autocrina y endocrina. Se demostró que la neuroquinina A es un potente quimioatractor para las células T, lo que aumenta la migración a los tejidos infectados. Esta migración es necesaria para la actividad de búsqueda de patógenos de las células T. Algunas quimiocinas desencadenan la adhesión intravascular de células T mientras que otras dirigen la migración de leucocitos hacia y dentro del espacio extravascular. Dado que los linfocitos deben colocarse correctamente para interactuar con otras células, el patrón de los receptores de quimiocinas y el tipo y distribución de las quimiocinas en los tejidos influyen de manera crítica en las respuestas inmunitarias. El mecanismo molecular detrás del papel de la neuroquinina como quimioatractor no está claro actualmente.

La neuroquinina A tiene un efecto inhibidor sobre la formación de células mieloides y parece estar implicada en un receptor específico, ya que el efecto puede ser completamente anulado por un antagonista selectivo del receptor NK-2. El efecto inhibidor de neuronkinin A es contrarrestado por el efecto excitatorio de un compuesto estructuralmente similar: sustancia P . Los efectos opuestos sobre la mielogénesis por la sustancia P y la neuroquinina A pueden representar un importante mecanismo de retroalimentación para el mantenimiento de la homeostasis.

Sistema respiratorio

La unión de la neuroquinina A al NKR-2 da como resultado broncoconstricción, producción de moco en los pulmones y proceso de inflamación neurogénica. Esta liberación se propaga mediante la estimulación de los nervios e-NANC en el epitelio bronquial a través de un mecanismo de reflejo axónico.

Sistema cardiovascular

Se ha demostrado que la neuroquinina contribuye tanto a la bradicardia como a los infartos de miocardio mediante la activación de los receptores NK2. La función doble sensorial-motora de la neuroquinina A que contiene neuronas aferentes es un componente del sistema nervioso intracardíaco. Los procesos varicosos de nervios que contienen taquiquinina son abundantes en las arterias coronarias y en los ganglios cardíacos. Las diversas respuestas que se desencadenan por las taquiquininas liberadas localmente producen efectos beneficiosos como la modulación de la transmisión ganglionar. Sin embargo, también es posible que la estimulación excesiva de aferentes cardíacos y la liberación de taquiquininas, durante condiciones patológicas como el infarto de miocardio, puedan contribuir a ciertas patologías humanas.

Receptor

Mecanismo de inflamación neurogénica inducida por neuroquinina. Los neuropéptidos se liberan de las fibras C debido al estrés del tejido nervioso e inducen muchas vías celulares

Las taquiquininas se unen selectivamente y activan los receptores acoplados a proteína G NK1R, NK2R y NK3R. La neuroquinina A se une al receptor acoplado a proteína G aumentando finalmente la liberación de segundos mensajeros de inositol-fosfato y calcio. Cada receptor demuestra una afinidad específica por los péptidos de neuroquinina A o de la sustancia P. Sin embargo, ambos péptidos pueden actuar como agonistas completos en cualquiera de los receptores, aunque su potencia disminuye cuando no se unen a su receptor específico.

Receptor NK-2

Los receptores NK-2 se expresan predominantemente en el SNC. Las redes involucradas en el procesamiento emocional, como la corteza prefrontal, la corteza cingulada y la amígdala, muestran la mayor concentración de receptores NK-2. Se ha teorizado que los antagonistas del receptor NK-2 tienen beneficios antidepresivos y actualmente se encuentran en ensayos clínicos. Como consecuencia de su capacidad para estimular el músculo liso intestinal, se considera que la NKA es específicamente activa en la regulación de la motilidad intestinal por su acción sobre los receptores NK2.

Antagonistas

Se ha demostrado que MEN 11420 es un antagonista potente, selectivo y competitivo de los receptores de taquiquinina NK2, tanto en modelos animales como humanos. En modelos animales in vivo, MEN 11420 produce un bloqueo eficaz y duradero de los receptores NK2 expresados ​​en el músculo liso del tracto intestinal, genitourinario y respiratorio.

Historia

La neuroquinina A fue aislada de la médula espinal porcina en 1983 por von Euler y Gaddum.

Estructura

Las taquiquininas son un grupo estructuralmente relacionado de neuropéptidos que comparten la secuencia C-terminal Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2 . La secuencia de aminoácidos de la sustancia P y la neuroquinina A están bien conservadas en las especies de mamíferos. La estructura de la neuroquinina A de mamífero se obtuvo usando espectropolarimetría de CD y RMN de protón 2D. El análisis mostró que en agua, el péptido adopta una conformación extendida, mientras que en presencia de micelas (un sistema de membrana celular modelo ), se induce una conformación de hélice alfa en el núcleo central (Asp4-Met10).

Resumen genético

Los genes pre-protachyquinin-1 y pre-protachyquinin-2 en ratones codifican cuatro péptidos muy distintos con función fisiológica variable. El corte y empalme alternativo del gen de la pre-protachicinina-1 da lugar a cuatro precursores de péptidos diferentes ( alfa tac1, beta tac1, delta tac1 y gamma tac1), que se procesan posteriormente en varios péptidos relacionados, incluida la neuroquinina A y la sustancia P. El alfa tac1 y Los precursores beta tac1 codifican la síntesis tanto de la sustancia P como de la neuroquinina A.

PreProtoTachykininASplicing.png

Modificado de: Nakanishi, Shigetada. "Mecanismos moleculares de la comunicación intercelular en los sistemas hormonal y neural". IUBMB Life 58.5 / 6 (2006): 349-357

Modelos de mouse

Los ratones pre-protachykinin-1 - / - muestran patrones normales de fertilidad y comportamiento (socialización de la camada y crianza de los cachorros), pero tienen una menor sensación de ansiedad cuando se ven amenazados, en comparación con los ratones de tipo salvaje y otros modelos de ratón de depresión.

Aplicaciones

Cáncer

Las concentraciones circulantes de neuroquinina A son un indicador independiente de mal pronóstico en ciertos cánceres como los carcinoides. Los pacientes que presentaban concentraciones plasmáticas de neuroquinina A> 50 pmol / l mostraron una tasa de supervivencia a los 3 años más pobre que los pacientes que presentaban concentraciones de neuroquinina A inferiores a 50 pmol / l. Estos tipos de estudios muestran que la medición de los niveles de taquiquinina en pacientes humanos puede tener relevancia clínica.

Los pacientes con enfermedad carcinoide del intestino medio (MGC) suelen recibir la prueba de neuroquinina A para determinar la progresión de su enfermedad. La enfermedad carcinoide del intestino medio es una enfermedad poco común con tasas de aparición de aproximadamente 1,4 por 100.000 habitantes por año. MGC tiene una progresión de la enfermedad impredecible según el paciente, los síntomas y la progresión varían de rápidos y agresivos a crónicos. El tratamiento es difícil debido a los diversos grados de gravedad, por lo que evaluar la extensión de la enfermedad es extremadamente importante para un tratamiento eficaz.

Asma

El bloqueo de la señalización de neuropéptidos se ha convertido en un nuevo objetivo terapéutico para la supresión de la constricción bronquial en pacientes con asma.

La broncoconstricción es uno de los efectos más destacados y ampliamente estudiados causados ​​por las taquiquininas. Las taquiquininas tienen numerosos efectos en los sistemas respiratorios, especialmente en pacientes con asma que responden mejor a la administración de taquiquininas. A través de estudios con las vías respiratorias humanas, los investigadores han examinado el papel que desempeñan las taquiquininas en la broncoconstricción, sobre todo a través del receptor NK2, aunque la regulación de los receptores NK2 parece estar mediada por la actividad de los receptores NK1 que eluyen a un complicado mecanismo de inhibición. La administración de DNK333 (un antagonista del receptor dual de taquiquinina NK1 / NK2) ha mostrado actividad protectora contra la broncoconstricción inducida por neuroquinina A.

Desórdenes psiquiátricos

La neuroquinina A está implicada en muchos trastornos neurológicos inducidos por estrés, como depresión, esquizofrenia y epilepsia.

Trastornos afectivos

Los trastornos afectivos se caracterizan por una alteración frecuente y fluctuante del estado de ánimo que afecta los pensamientos, las emociones y los comportamientos del paciente. Los trastornos afectivos incluyen depresión, ansiedad y trastorno bipolar. Se han utilizado varios enfoques para estudiar el papel que juega la neuroquinina A en la manifestación y continuación de los trastornos afectivos humanos. La medición de los niveles de péptidos en suero en pacientes deprimidos, así como en pacientes ansiosos, mostró niveles plasmáticos más altos de taquiquininas que sus contrapartes con baja ansiedad. Además de los estudios de los niveles plasmáticos de TK, los niveles de neuroquinina A en el líquido cefalorraquídeo (LCR) también se han correlacionado directamente con la depresión. En estados de depresión, la inmunorreactividad de neuroquinina aumenta en la corteza frontal y disminuye en el cuerpo estriado. No se encontró que estos niveles de péptidos se normalizaran mediante el tratamiento con litio en ratones. Se han encontrado niveles elevados de taquiquininas en el LCR en pacientes con síndrome de fibromialgia, un trastorno que está fuertemente correlacionado con la depresión en pacientes humanos. Los ligandos de taquiquinina se han estudiado extensamente y se ha determinado que están vinculados funcionalmente al control de los fenotipos afectivos de una manera fisiológica compleja.

Epilepsia

La epilepsia es una categoría amplia de trastornos con diferentes tipos de gravedad y síntomas presentados. Las neuroquininas se han determinado experimentalmente como posible predictor en la generación de ciertas formas de epilepsia. Experimentalmente, cuando la sustancia P se inyecta en el hipocampo de rata, reduce significativamente el umbral de iniciación para las convulsiones inducidas de una manera dependiente de la dosis. Por lo tanto, los datos experimentales han indicado un papel proconvulsivo para el gen Pre-protachyquinin-1 y, por lo tanto, la sustancia P y la neuroquinina A.

Otras lecturas

Referencias

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enlaces externos

Otras lecturas

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