Factor de alargamiento negativo - Negative elongation factor
En biología molecular , el NELF (factor de elongación negativo) es un complejo proteico de cuatro subunidades (NELF-A, NELF-B, NELF-C / NELF-D y NELF-E) que impacta negativamente en la transcripción de la ARN polimerasa II (Pol II) pausando aproximadamente 20-60 nucleótidos corriente abajo del sitio de inicio de la transcripción (TSS).
Estructura
El NELF tiene cuatro subunidades dentro de su complejo que son las siguientes: NELF-A, NELF-B, NELF-C / NELF-D y NELF-E. La subunidad NELF-A está codificada por el gen WHSC2 (candidato 2 al síndrome de Wolf-Hirschhorn). El análisis de microsecuenciación demostró que NELF-B era la proteína previamente identificada como codificada por el gen COBRA1 . Se desconoce si NELF-C y NELF-D son péptidos resultantes del mismo ARNm con diferentes sitios de inicio de la traducción ; posiblemente difiriendo solo en 9 aminoácidos adicionales para NELF-C en el extremo N-terminal , o péptidos de diferentes ARNm por completo. Un solo complejo NELF consta de NELF-C o NELF-D, pero no de ambos. NELF-E también se conoce como RDBP .
Función e interacciones
NELF se encuentra en el núcleo . NELF se une en un complejo estable con DSIF (factor inductor de sensibilidad al 5,6-dicloro-1-β-d-ribofuranosilbencimidazol (DRB)) y la ARN polimerasa II juntos, pero no solo. Debido a su papel en la transcripción, NELF también es un actor clave en la función negativa de DSIF. NELF también trabaja con DSIF para inhibir la velocidad de Pol II durante la fase de elongación en la transcripción. En D. melanogaster , el gen HSP70 se ve afectado por NELF y DSIF a través de la inducción de una pausa proximal del promotor. Se cree que NELF surgió para ayudar a DSIF amplificando sus efectos negativos para aumentar el control de la expresión génica. El P-TEFb (factor b de elongación de transcripción positiva) inhibe el efecto de NELF y DSIF en el alargamiento de Pol II, a través de su fosforilación de la serina -2 del dominio C-terminal de Pol II y la subunidad SPT5 de DSIF, provocando la disociación de NELF . Sin embargo, muchos mecanismos por los que operan NELF y DSIF siguen sin estar claros. Los homólogos de NELF existen en algunos metazoos (por ejemplo, insectos y vertebrados) pero no se han encontrado en plantas, levaduras o nematodos (gusanos).
Interacciones por subunidad:
NELF-A: complejo Pol II.
NELF-B: KIAA1191, NELF-E y una secuencia temprana de BRCA1 .
NELF-C / D: ARAF1, PCF11 y KAT8.
NELF-E: NELF-B y ARN TAR del VIH.
NELF se somete a separación de fases in vitro y condensación in vivo
Significación clínica
El complejo NELF también es posiblemente un jugador en la incorporación del gen PCF11 al Pol II detenido en la latencia del VIH-1 . NELF-A puede desempeñar un papel en el fenotipo del síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS), ya que se asigna al área crítica de deleción en el brazo corto del cromosoma 4 . La pausa de Pol II controlada por NELF es una fuente clave de agregación del bucle R en las células epiteliales mamarias que son deficientes en BRCA1, lo que en última instancia podría conducir a la tumorigénesis .
Referencias
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