Ácido N- acetilaspartilglutámico - N-Acetylaspartylglutamic acid

Ácido N- acetilaspartilglutámico
Estéreo, fórmula esquelética de ácido N-acetilaspartilglutámico
Nombres
Nombre IUPAC preferido
Ácido (2 S ) -2 - [(2 S ) -2-acetamido-3-carboxipropanamido] pentanodioico
Otros nombres
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
Abreviaturas NAAG
ChemSpider
Tarjeta de información ECHA 100.163.604 Edita esto en Wikidata
Malla Ácido N-acetil-1-aspartilglutámico +
UNII
  • EnChI = 1S / C11H16N2O8 / c1-5 (14) 12-7 (4-9 (17) 18) 10 (19) 13-6 (11 (20) 21) 2-3-8 (15) 16 / h6- 7H, 2-4H2,1H3, (H, 12,14) (H, 13,19) (H, 15,16) (H, 17,18) (H, 20,21) / t6-, 7- / m0 / s1 chequeY
    Clave: OPVPGKGADVGKTG-BQBZGAKWSA-N chequeY
  • CC (= O) N [C @@ H] (CC (O) = O) C (= O) N [C @@ H] (CCC (O) = O) C (O) = O
Propiedades
C 11 H 16 N 2 O 8
Masa molar 304,255  g · mol −1
Farmacología
R01AC05 ( OMS ) S01GX03 ( OMS )
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referencias de Infobox

El ácido N- acetilaspartilglutámico ( N- acetilaspartilglutamato o NAAG ) es un neurotransmisor peptídico y el tercer neurotransmisor más prevalente en el sistema nervioso de los mamíferos. NAAG consta de ácido N- acetilaspártico (NAA) y ácido glutámico acoplados mediante un enlace peptídico.

NAAG fue descubierto como un péptido específico del sistema nervioso en 1965 por Curatolo y sus colegas, pero inicialmente se descartó como un neurotransmisor y no se estudió ampliamente. Sin embargo, cumple los criterios para ser un neurotransmisor , que incluyen estar concentrado en neuronas , empaquetado en vesículas sinápticas, liberado de manera dependiente del calcio e hidrolizado en el espacio sináptico por actividad enzimática.

NAAG activa un receptor específico, el receptor metabotrópico de glutamato tipo 3. Se sintetiza enzimáticamente a partir de sus dos precursores y es catabolizado por las peptidasas NAAG en la sinapsis. La inhibición de estas últimas enzimas tiene efectos terapéuticos potencialmente importantes en modelos animales de varias afecciones y trastornos neurológicos.

Bajo el ácido espaglúmico INN , NAAG se usa como medicamento antialérgico en gotas para los ojos y preparaciones nasales.

Historia de la investigación

Después de su descubrimiento en 1965, NAAG fue descartado como neurotransmisor por varias razones. Primero, los neuropéptidos no se consideraron neurotransmisores hasta años después. En segundo lugar, no pareció afectar directamente el potencial de membrana, por lo que se clasificó como intermedio metabólico. La importancia de los péptidos cerebrales se hizo más clara con el descubrimiento de opioides endógenos. Mientras que la capacidad de NAAG para interactuar con los receptores de NMDA de una manera relevante para la fisiología es controvertida, durante mucho tiempo se creyó que su receptor principal era el mGluR3 . Su interacción con el mGluR3 provoca una activación de las proteínas G que reducen la concentración de los segundos mensajeros cAMP y cGMP tanto en las células nerviosas como en la glía. Esto puede conducir a varios cambios en la actividad celular, incluida la regulación de la expresión génica, la reducción de la liberación del transmisor y la inhibición de la potenciación a largo plazo. Sin embargo, se ha cuestionado la estimulación del mGluR3 por NAAG, encontrando una contaminación de glutamato relevante en NAAG disponible comercialmente.

Según una publicación, NAAG se puede diferenciar de NAA in vivo mediante espectroscopia de RM a 3 Tesla.

Biosíntesis

La actividad de NAAG sintetasa media la biosíntesis de NAAG a partir de glutamato y NAA, pero se sabe poco sobre el mecanismo o la regulación de esta enzima, y ​​no se ha aislado actividad de NAAG sintetasa en preparaciones libres de células. Dado que otros neuropéptidos y casi todos los péptidos de vertebrados se sintetizan mediante procesamiento postraduccional, la actividad de la sintasa NAAG es relativamente única. Al igual que con NAA, la síntesis de NAAG se restringe principalmente a las neuronas, aunque las células gliales también contienen y sintetizan este péptido. In vitro, la síntesis de NAAG parece estar regulada por la disponibilidad de su precursor, NAA. Además, durante la diferenciación de las células de neuroblastoma , se ha demostrado que un activador de proteína quinasa A (PKA) aumentará la cantidad de NAAG, mientras que un activador de proteína quinasa C (PKC) disminuirá su concentración. Este hallazgo sugiere que PKA y PKC tienen efectos reguladores opuestos sobre la enzima NAAG sintetasa.

Catabolismo

NAAG se cataboliza a través de la actividad peptidasa de NAAG. Se han clonado dos enzimas con actividad peptidasa NAAG, glutamato carboxipeptidasa II y glutamato carboxipeptidasa III. Estas enzimas median la hidrólisis de NAAG a NAA y glutamato. Su inhibición puede producir beneficios terapéuticos. Se conocen dos tipos principales de inhibidores de esta enzima: compuestos relacionados con el ácido 2- (fosfonometil) pentanodioico (2-PMPA) y análogos de NAAG basados ​​en urea , incluidos ZJ43, ZJ17 y ZJ11. En modelos de rata, ZJ43 y 2-PMPA reducen la percepción del dolor inflamatorio y neuropático cuando se administran por vía sistémica, intracerebral o local, lo que sugiere que NAAG modula la neurotrasmisión en los circuitos del dolor a través de los receptores mGlu3. La inhibición de la hidrólisis de NAAG aumenta la concentración de NAAG en el espacio sináptico de forma análoga a los efectos de los ISRS para aumentar la concentración de serotonina. Este NAAG elevado da una mayor activación de los receptores presinápticos mGluR3, que disminuyen la liberación del transmisor (glutamato) en las vías de señalización del dolor de la médula espinal y el cerebro. En el caso de una lesión cerebral traumática , la inyección de un inhibidor de la peptidasa NAAG reduce la muerte de neuronas y astrocitos en el hipocampo más cercano al sitio de la lesión. En un modelo de ratón de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la inhibición crónica de la actividad de la peptidasa NAAG retrasó la aparición de los síntomas de la ELA y ralentizó el progreso de la muerte neuronal. Para modelar la esquizofrenia , a los animales se les inyectó fenciclidina (PCP) y, por lo tanto, mostraron síntomas del trastorno, como retraimiento social y respuestas motoras. Tras la inyección con ZJ43, estos comportamientos disminuyeron, lo que sugiere que un aumento de NAAG en la sinapsis y su posterior activación de los receptores mGluR3 tiene potencial como una co-terapia para la esquizofrenia. En estos casos, la inhibición de la peptidasa NAAG reduce los efectos adversos en estos trastornos. La investigación futura se centra en el papel de la NAAG en la percepción del dolor, la lesión cerebral y la esquizofrenia mientras se desarrollan inhibidores de la peptidasa NAAG con una capacidad aún mayor para cruzar la barrera hematoencefálica.

Ver también

Referencias