MYF5 - MYF5
El factor miogénico 5 es una proteína que en humanos está codificada por el gen MYF5 . Es una proteína con un papel clave en la regulación de la diferenciación muscular o miogénesis , específicamente el desarrollo del músculo esquelético. Myf5 pertenece a una familia de proteínas conocidas como factores reguladores miogénicos (MRF). Estos factores de transcripción de hélice de bucle de hélice básicos actúan secuencialmente en la diferenciación miogénica. Miembros de la familia incluyen MRF Myf5, Myo (Myf3), miogenina , y MRF4 (Myf6). Este factor de transcripción es el más temprano de todos los MRF que se expresa en el embrión, donde solo se expresa marcadamente durante unos pocos días (específicamente alrededor de 8 días después de la formación de somitas y dura hasta el día 14 después de somitas en ratones). Funciona durante ese tiempo para hacer que las células precursoras miogénicas se conviertan en músculo esquelético. De hecho, su expresión en mioblastos proliferantes ha llevado a su clasificación como factor de determinación. Además, Myf5 es un regulador maestro del desarrollo muscular, que posee la capacidad de inducir un fenotipo muscular tras su expresión forzada en células fibroblásticas.
Expresión
Myf5 se expresa en el dermomiotoma de los primeros somitas, lo que empuja a los precursores miogénicos a someterse a determinación y diferenciarse en mioblastos. Específicamente, se ve por primera vez en la porción dorsomedial del dermomiotomo, que se convierte en el miotoma epaxial. Aunque se expresa en las porciones epaxial (para convertirse en músculos de la espalda) e hipaxial (pared corporal y músculos de las extremidades) del miotoma, se regula de manera diferente en estas líneas de tejido, proporcionando parte de su diferenciación alternativa. En particular, mientras que Myf5 es activado por Sonic hedgehog en el linaje epaxial, en cambio es activado directamente por el factor de transcripción Pax3 en las células hipaxiales. Los precursores miogénicos de las extremidades (derivados del miotoma hipaxial) no comienzan a expresar Myf5 ni ningún MRF, de hecho, hasta después de la migración a las yemas de las extremidades. Myf5 también se expresa en el mesodermo paraxial no somítico que forma los músculos de la cabeza, al menos en el pez cebra.
Si bien el producto de este gen es capaz de dirigir las células hacia el linaje del músculo esquelético, no es absolutamente necesario para este proceso. Numerosos estudios han demostrado redundancia con otros dos MRF, MyoD y MRF4. La ausencia de estos tres factores da como resultado un fenotipo sin músculo esquelético. Estos estudios se realizaron después de que se demostró que los knockouts de Myf5 no tenían una anomalía clara en su músculo esquelético. La alta redundancia de este sistema muestra cuán crucial es el desarrollo del músculo esquelético para la viabilidad del feto. Alguna evidencia muestra que Myf5 y MyoD son responsables del desarrollo de linajes musculares separados y no se expresan al mismo tiempo en la misma célula. Específicamente, mientras que Myf5 juega un papel importante en el inicio del desarrollo epaxial, MyoD dirige el inicio del desarrollo hipaxial, y estos linajes separados pueden compensar la ausencia de uno u otro. Esto ha llevado a algunos a afirmar que en realidad no son redundantes, aunque esto depende de la definición de la palabra. Aún así, se ha cuestionado la existencia de estas subpoblaciones separadas "dependientes de MyoD" y "dependientes de Myf5", y algunos afirman que estas MRF se coexpresan de hecho en las células progenitoras del músculo. Este debate está en curso.
Aunque Myf5 se asocia principalmente con la miogénesis, también se expresa en otros tejidos. En primer lugar, se expresa en precursores del tejido adiposo pardo. Sin embargo, su expresión se limita a precursores adiposos marrones y no blancos, proporcionando parte de la separación del desarrollo entre estos dos linajes. Además, Myf5 se expresa en porciones del tubo neural (que luego forman neuronas) unos días después de que se ve en los somitas. Esta expresión finalmente se reprime para prevenir la formación de músculos extraños. Aunque las funciones específicas y la dependencia de Myf5 en la adipogénesis y la neurogénesis han quedado por explorar, estos hallazgos muestran que Myf5 puede desempeñar funciones fuera de la miogénesis. Myf5 también tiene un papel indirecto en el control del desarrollo de las costillas proximales. Aunque los knockouts de Myf5 tienen un músculo esquelético normal, mueren debido a anomalías en sus costillas proximales que dificultan la respiración.
A pesar de estar presente solo durante unos días durante el desarrollo embrionario, Myf5 todavía se expresa en ciertas células adultas. Como uno de los marcadores celulares clave de las células satélite (el conjunto de células madre de los músculos esqueléticos), juega un papel importante en la regeneración del músculo adulto. Específicamente, permite un breve pulso de proliferación de estas células satélite en respuesta a una lesión. La diferenciación comienza (regulada por otros genes) después de esta proliferación inicial. De hecho, si Myf5 no está regulado a la baja, no se produce la diferenciación.
En el pez cebra, Myf5 es el primer MRF expresado en la miogénesis embrionaria y es necesario para la viabilidad del adulto, a pesar de que el músculo larvario se forma normalmente. Como no se forma músculo en Myf5; Myod pez cebra mutante doble, Myf5 coopera con Myod para promover la miogénesis.
Regulación
La regulación de Myf5 viene dictada por una gran cantidad de elementos potenciadores que permiten un complejo sistema de regulación. Aunque la mayoría de los eventos a lo largo de la miogénesis que involucran a Myf5 se controlan mediante la interacción de múltiples potenciadores, hay un potenciador temprano importante que inicia la expresión. Denominado el potenciador epaxial temprano, su activación proporciona la señal de "ir" para la expresión de Myf5 en el dermomiotomo epaxial, donde se ve por primera vez. El erizo sónico del tubo neural actúa en este potenciador para activarlo. Después de eso, el cromosoma contiene diferentes potenciadores para la regulación de la expresión de Myf5 en la región hipaxial, región craneal, extremidades, etc. Esta expresión temprana de Myf5 en el dermamiotoma epaxial está involucrada con la formación misma del miotoma, pero nada más allá de eso. Después de su expresión inicial, otros elementos potenciadores dictan dónde y cuánto tiempo se expresa. Queda claro que cada población de células progenitoras miogénicas (para diferentes ubicaciones en el embrión) está regulada por un conjunto diferente de potenciadores.
Significación clínica
En cuanto a su importancia clínica, la aberración de este factor de transcripción proporciona parte del mecanismo de cómo la hipoxia (falta de oxígeno) puede influir en el desarrollo muscular. La hipoxia tiene la capacidad de impedir la diferenciación muscular en parte inhibiendo la expresión de Myf5 (así como otras MRF). Esto evita que los precursores musculares se conviertan en fibras musculares posmitóticas. Aunque la hipoxia es un teratógeno, esta inhibición de la expresión es reversible, por lo que no está claro si existe una conexión entre la hipoxia y los defectos de nacimiento en el feto.
Referencias
Otras lecturas
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