Muscimol - Muscimol

Muscimol
Estructura química muscimol.svg
Muscimol3d.png
Nombres
Nombre IUPAC
5- (Aminometil) -1,2-oxazol-3 (2H) -ona
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
CHEBI
CHEMBL
ChemSpider
Tarjeta de información ECHA 100.018.574 Edita esto en Wikidata
UNII
  • EnChI = 1S / C4H6N2O2 / c5-2-3-1-4 (7) 6-8-3 / h1H, 2,5H2, (H, 6,7) chequeY
    Clave: ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N chequeY
  • EnChI = 1 / C4H6N2O2 / c5-2-3-1-4 (7) 6-8-3 / h1H, 2,5H2, (H, 6,7)
    Clave: ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYAI
  • NCc1cc (no1) O
Propiedades
C 4 H 6 N 2 O 2
Masa molar 114,104  g · mol −1
Punto de fusion 184 a 185 ° C (363 a 365 ° F; 457 a 458 K)
muy soluble
Solubilidad en etanol ligeramente soluble
Solubilidad en metanol muy soluble
Farmacología
Estatus legal
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referencias de Infobox

El muscimol (también conocido como agarina o pantherina ) es uno de los principales componentes psicoactivos de Amanita muscaria y especies relacionadas de hongos. Muscimol es un potente y selectivo agonista para los GABA A receptores y pantallas de hipnótico sedante , depresor y alucinógena psicoactividad . Este sólido incoloro o blanco se clasifica como isoxazol .

Muscimol se sometió a la fase I del ensayo clínico para la epilepsia, pero el ensayo se interrumpió.

Bioquímica

Muscimol es uno de los compuestos psicoactivos responsables de los efectos de la intoxicación por Amanita muscaria . El ácido iboténico , un metabolito secundario neurotóxico de Amanita muscaria , sirve como profármaco del muscimol cuando el hongo se ingiere o se seca, convirtiéndose en muscimol por descarboxilación .

El muscimol se produce en los hongos Amanita muscaria (agárico de mosca) y Amanita pantherina , junto con muscarina (que está presente en pequeñas cantidades y no es activo), muscazona y ácido iboténico . A. muscaria y A. pantherina deben consumirse con precaución y prepararse adecuadamente para disminuir los efectos de las náuseas. En A. muscaria , la capa justo debajo de la piel del gorro contiene la mayor cantidad de muscimol y, por lo tanto, es la porción más psicoactiva .

Amanita muscaria , que contiene muscimol

Farmacología

Las moléculas de GABA y muscimol pueden tener conformaciones 3D similares que se muestran superpuestas en esta imagen. Debido a esta similitud, el muscimol se une a ciertos receptores GABA.

Muscimol es un potente agonista de GABA A , que activa el receptor del principal neurotransmisor inhibidor del cerebro , GABA . El muscimol se une al mismo sitio en el complejo del receptor GABA A que el propio GABA, a diferencia de otros fármacos GABAérgicos como los barbitúricos y las benzodiazepinas que se unen a sitios reguladores separados. Los receptores GABA A están ampliamente distribuidos en el cerebro, por lo que cuando se administra muscimol, altera la actividad neuronal en múltiples regiones, incluida la corteza cerebral , el hipocampo y el cerebelo . Aunque normalmente se piensa que el muscimol es un agonista selectivo de GABA A con una afinidad excepcionalmente alta por los receptores GABA A- delta, también es un agonista parcial del receptor GABA A -rho , por lo que su rango de efectos resulta de una acción combinada sobre más de un subtipo de receptor GABA A.

La dosis psicoactiva de muscimol es de alrededor de 10 a 15 mg para una persona normal. Una guía de hongos de psilocibina británica de Richard Cooper publicada en 1977 recomienda una dosis más pequeña, 8.5 mg, y sugiere que es posible que esta cantidad esté presente en tan solo 1 g de A. muscaria seca, pero esto no es consistente con la mayoría otros informes que sugieren que se necesitan de 5 a 10 g. Puede ser difícil determinar una dosis correcta porque la potencia varía drásticamente de un hongo a otro.

Cuando se consume, un porcentaje sustancial de muscimol no se metaboliza y, por lo tanto, se excreta en la orina, un fenómeno explotado por los practicantes del uso enteogénico tradicional de Amanita muscaria .

En pacientes con enfermedad de Huntington y esquizofrenia crónica , se ha descubierto que las dosis orales de muscimol provocan un aumento tanto de la prolactina como de la hormona del crecimiento.

Durante una prueba en la que participaron conejos conectados a un EEG , el muscimol presentó un trazado EEG claramente sincronizado . Esto es sustancialmente diferente de los psicodélicos serotoninérgicos , con los cuales los patrones de ondas cerebrales generalmente muestran una desincronización. En dosis más altas (2 mg / kg por vía intravenosa ), el EEG mostrará picos característicos.

Efectos

Los efectos del muscimol comienzan de 30 a 120 minutos después del consumo y duran de 5 a 10 horas. Estos incluyen euforia , estado mental de ensueño ( lúcido ), experiencias extracorporales y sinestesia . Los efectos negativos incluyen náuseas leves a moderadas , malestar estomacal, aumento de la salivación y espasmos o temblores musculares. En grandes dosis se puede sentir una fuerte disociación o delirio .

Muchos de los efectos del muscimol son consistentes con su farmacología como agonista del receptor GABA A , presentando muchos efectos depresores o sedantes - hipnóticos . Sin embargo, el perfil de efectos de los fármacos sedantes es atípico en general, sin embargo, el muscimol, como los fármacos Z , puede causar cambios alucinógenos en la percepción. El efecto alucinógeno producido por el muscimol es más parecido a los efectos secundarios alucinógenos producidos por algunos otros fármacos GABAérgicos como el zolpidem .

Química

Estructura

El muscimol fue aislado por primera vez de Amanita pantherina por Onda en 1964 y se pensó que era un aminoácido o péptido . Takemoto, Eugster y Bowden aclararon la estructura. Muscimol es un isoxazol semirrígido que contiene sustituyentes de alcohol y aminometilo . El muscimol se describe comúnmente como un tautómero , donde adopta una configuración similar a una amida . También se muestra comúnmente como un zwiterión .

Aislamiento

El muscimol se puede extraer de la pulpa de Amanita muscaria mediante un tratamiento con agua hirviendo, seguido de un enfriamiento rápido y un tratamiento adicional con una resina básica . Se lava con agua y se eluye con ácido acético mediante cromatografía en columna . El eluido se liofiliza, se disuelve en agua y se pasa por una columna de fosfato de celulosa . Una elución posterior con hidróxido de amonio y la recristalización en alcohol da como resultado muscimol puro.

En los casos en los que no se requiere muscimol puro, como para uso recreativo o espiritual, a menudo se prepara un extracto crudo hirviendo a fuego lento Amanita muscaria seca en agua durante treinta minutos.

Síntesis química

El muscimol fue sintetizado en 1965 por Gagneux, quien utilizó un material de partida de bromo-isoxazol en una reacción de dos pasos. Se calentó a reflujo 3-bromo-5-aminometil-isoxazol (1) en una mezcla de metanol e hidróxido de potasio durante 30 horas, dando como resultado 3-metoxi-5-aminometil-isoxazol (2) con un rendimiento del 60%.

Paso 1 Gagneux.png

(2) luego se calentó a reflujo en ácido clorhídrico concentrado para hidrolizar el grupo metoxi , y el ion híbrido cristalizó en una solución de metanol y tetrahidrofurano después de la adición de trietilamina , dando como resultado un rendimiento del 50%.

Paso 2 Gagneux.png

Los químicos informan haber tenido problemas para reproducir estos resultados. Se han desarrollado procedimientos más confiables y escalables, dos ejemplos son las síntesis de McCarry y Varasi.

La síntesis de McCarry es una síntesis de tres pasos que involucra un acetiluro de litio producido a partir de cloruro de propargilo . El acetiluro (3) se disolvió en éter , se enfrió a -40ºC y se trató con cloroformiato de etilo en exceso para producir 4-clorotetrolato de etilo (4) con un rendimiento del 70%. A continuación, se añadió (4) a una solución de agua, metanol e hidroxilamina a -35ºC. A un pH de entre 8,5 y 9, se recuperó el isoxazol (5) con un rendimiento del 41%. Se formó muscimol con un rendimiento del 65% cuando (5) se disolvió en una solución saturada de metanol y amoniaco anhidro y se calentó de 0ºC a 50ºC. El rendimiento total fue del 18,7%.

McCarry Synthesis New Nums.png

La síntesis de Varasi se destaca por sus materiales de partida económicos y sus condiciones suaves. Comienza con la combinación de 2,3-dicloro-1-propeno (6), bicarbonato de potasio , agua y dibromoformaldoxima (7), todos disueltos en acetato de etilo . Se extrajo 5-clorometil-3-bromoisoxazol (8) con un rendimiento experimental del 81%. Se formó 5-aminometil-3-bromoisoxazol (9) con un rendimiento del 90% mediante la combinación de (8) e hidróxido de amonio en dioxano .

Varasi Synthesis New Nums.png

A continuación, (9) se calentó a reflujo con hidróxido de potasio en metanol para generar 5-Aminometil-3-metoxiisoxazol (10) con un rendimiento del 66%. El reflujo posterior de (10) con ácido bromhídrico y ácido acético generó muscimol con un rendimiento del 62%. El rendimiento sintético global fue del 30%.

Varasi Part 2 Synthesis New Nums Fixed.png

Toxicidad

La dosis letal media en ratones es de 3,8 mg / kg sc, 2,5 mg / kg ip El LD 50 en ratas es de 4,5 mg / kg iv, 45 mg / kg por vía oral.

Las muertes humanas son raras y ocurren principalmente en niños pequeños, ancianos o personas con enfermedades crónicas graves.

Estatus legal

Australia

El muscimol se considera una sustancia prohibida de la Lista 9 en Australia según el Estándar de Venenos (octubre de 2015). Una sustancia de la Lista 9 es una sustancia "que puede ser objeto de abuso o mal uso, cuya fabricación, posesión, venta o uso debería estar prohibida por la ley, excepto cuando se requiera para investigación médica o científica, o con fines analíticos, de enseñanza o de formación con la aprobación de Autoridades de salud estatales o territoriales de la Commonwealth ".

Estados Unidos

Ni Amanita muscaria ni muscimol se consideran sustancias controladas por el gobierno federal de los Estados Unidos . Esto significa que el cultivo, la posesión y la distribución no están regulados por el gobierno federal de los Estados Unidos.

El muscimol puede estar regulado a nivel estatal. La Ley 159 del Estado de Luisiana prohibió la posesión y el cultivo de Amanita muscaria excepto con fines ornamentales o estéticos. Esta ley prohíbe las preparaciones de Amanita muscaria destinadas al consumo humano, incluido el muscimol.

Ver también

Referencias

enlaces externos