Receptor muscarínico de acetilcolina - Muscarinic acetylcholine receptor

Acetilcolina : el agonista natural de los receptores muscarínicos y nicotínicos .
Muscarina : un agonista que se utiliza para distinguir entre estas dos clases de receptores. Normalmente no se encuentra en el cuerpo.
Atropina : un antagonista.

Los receptores muscarínicos de acetilcolina , o mAChR , son receptores de acetilcolina que forman complejos de receptores acoplados a proteína G en las membranas celulares de ciertas neuronas y otras células . Desempeñan varias funciones, incluida la de actuar como el principal receptor final estimulado por la acetilcolina liberada de las fibras posganglionares en el sistema nervioso parasimpático .

Los receptores muscarínicos se denominan así porque son más sensibles a la muscarina que a la nicotina . Sus contrapartes son los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), canales de iones receptores que también son importantes en el sistema nervioso autónomo . Muchos fármacos y otras sustancias (por ejemplo, pilocarpina y escopolamina ) manipulan estos dos receptores distintos actuando como agonistas o antagonistas selectivos .

Función

La acetilcolina (ACh) es un neurotransmisor que se encuentra en el cerebro , las uniones neuromusculares y los ganglios autónomos . Los receptores muscarínicos se utilizan en las siguientes funciones:

Receptores de recuperación

La estructura del receptor M2 de acetilcolina muscarínico.

La ACh siempre se usa como neurotransmisor dentro del ganglio autónomo . Los receptores nicotínicos de la neurona posganglionar son responsables de la despolarización rápida inicial (Fast EPSP ) de esa neurona. Como consecuencia de esto, los receptores nicotínicos a menudo se citan como receptores en las neuronas posganglionares del ganglio . Sin embargo, la hiperpolarización posterior ( IPSP ) y la despolarización lenta (EPSP lenta) que representan la recuperación de la neurona posganglionar de la estimulación están en realidad mediadas por receptores muscarínicos , tipos M 2 y M 1 respectivamente (discutidos a continuación).

Las fibras autonómicas periféricas (fibras simpáticas y parasimpáticas) se clasifican anatómicamente como fibras preganglionares o posganglionares y luego se generalizan aún más como fibras adrenérgicas que liberan noradrenalina o fibras colinérgicas, ambas liberando acetilcolina y expresando receptores de acetilcolina. Tanto las fibras simpáticas preganglionares como las fibras parasimpáticas preganglionares son colinérgicas. La mayoría de las fibras simpáticas posganglionares son adrenérgicas: su neurotransmisor es la noradrenalina, excepto las fibras simpáticas posganglionares de las glándulas sudoríparas, los músculos piloerectiles de los pelos corporales y las arteriolas del músculo esquelético no utilizan adrenalina / noradrenalina.

La médula suprarrenal se considera un ganglio simpático y, al igual que otros ganglios simpáticos, es inervada por fibras simpáticas preganglionares colinérgicas: la acetilcolina es el neurotransmisor utilizado en esta sinapsis. Las células cromafines de la médula suprarrenal actúan como "neuronas modificadas", liberando adrenalina y noradrenalina en el torrente sanguíneo como hormonas en lugar de como neurotransmisores. Las otras fibras posganglionares del sistema autónomo periférico pertenecen a la división parasimpática; todas son fibras colinérgicas y utilizan acetilcolina como neurotransmisor.

Neuronas posganglionares

Otra función de estos receptores es la unión de los tejidos inervados y las neuronas posganglionares en la división parasimpática del sistema nervioso autónomo. Aquí la acetilcolina se usa nuevamente como neurotransmisor y los receptores muscarínicos forman los receptores principales en el tejido inervado.

Tejido inervado

Muy pocas partes del sistema simpático utilizan receptores colinérgicos. En las glándulas sudoríparas, los receptores son de tipo muscarínico . El sistema nervioso simpático también tiene algunos nervios preganglionares que terminan en las células cromafines de la médula suprarrenal , que secretan epinefrina y norepinefrina al torrente sanguíneo. Algunos creen que las células cromafines son fibras del SNC posganglionares modificadas. En la médula suprarrenal, la acetilcolina se utiliza como neurotransmisor y el receptor es de tipo nicotínico .

El sistema nervioso somático utiliza un receptor nicotínico para la acetilcolina en la unión neuromuscular.

Sistema nervioso central superior

Los receptores muscarínicos de acetilcolina también están presentes y distribuidos por todo el sistema nervioso local, en posiciones postsinápticas y presinápticas. También hay alguna evidencia de que los receptores postsinápticos en las neuronas simpáticas permiten que el sistema nervioso parasimpático inhiba los efectos simpáticos.

Membrana presináptica de la unión neuromuscular

Se sabe que los receptores muscarínicos de acetilcolina también aparecen en la membrana presináptica de las neuronas somáticas en la unión neuromuscular, donde participan en la regulación de la liberación de acetilcolina.

Forma de receptores muscarínicos

Los receptores muscarínicos de acetilcolina pertenecen a una clase de receptores metabotrópicos que utilizan proteínas G como mecanismo de señalización. En tales receptores, la molécula de señalización (el ligando ) se une a un receptor que tiene siete regiones transmembrana ; en este caso, el ligando es ACh. Este receptor está unido a proteínas intracelulares, conocidas como proteínas G, que inician la cascada de información dentro de la célula.

Por el contrario, los receptores nicotínicos utilizan un mecanismo de canal iónico controlado por ligando para la señalización. En este caso, la unión de los ligandos con el receptor hace que se abra un canal iónico , lo que permite que uno o más tipos específicos de iones (p. Ej., K + , Na + , Ca 2+ ) se difundan dentro o fuera de la célula.

Isoformas del receptor

Clasificación

Mediante el uso de sustancias agonistas y antagonistas selectivas marcadas radiactivamente, se han determinado cinco subtipos de receptores muscarínicos, denominados M 1 -M 5 (utilizando una M mayúscula y un número de subíndice). Los receptores M 1 , M 3 , M 5 están acoplados con proteínas Gq , mientras que los receptores M 2 y M 4 están acoplados con proteínas G i / o . Existen otros sistemas de clasificación. Por ejemplo, el fármaco pirenzepina es un antagonista muscarínico (disminuye el efecto de la ACh), que es mucho más potente en los receptores M 1 que en otros subtipos. La aceptación de los distintos subtipos se ha realizado en orden numérico: por lo tanto, existen fuentes que reconocen solo la distinción M 1 / M 2 . Los estudios más recientes tienden a reconocer el M 3 y el M 4 más reciente . [1]

Diferencias genéticas

Mientras tanto, genetistas y biólogos moleculares han caracterizado cinco genes que parecen codificar receptores muscarínicos, llamados m1-m5 (m minúscula; sin número de subíndice). Los primeros cuatro códigos para los tipos farmacológicos M 1 -M 4 . El quinto, M 5 , corresponde a un subtipo de receptor que hasta hace poco no se había detectado farmacológicamente. Los receptores m1 y m2 se determinaron basándose en la secuenciación parcial de las proteínas receptoras M 1 y M 2 . Los demás se encontraron mediante la búsqueda de homología, utilizando técnicas bioinformáticas .

Diferencia en proteínas G

Las proteínas G contienen una subunidad alfa que es fundamental para el funcionamiento de los receptores. Estas subunidades pueden adoptar varias formas. Hay cuatro clases amplias de formas de proteína G: G s , G i , G q y G 12/13 . Los receptores muscarínicos varían en la proteína G a la que están unidos, con cierta correlación según el tipo de receptor. Las proteínas G también se clasifican según su susceptibilidad a la toxina del cólera (CTX) y la toxina pertussis (PTX, tos ferina). G sy algunos subtipos de G i (G αt y G αg ) son susceptibles a CTX. Solo G i es susceptible a la PTX, con la excepción de un subtipo de G i (G αz ) que es inmune. Además, solo cuando se unen con un agonista, las proteínas G normalmente sensibles a PTX también se vuelven susceptibles a CTX.

Las diversas subunidades de la proteína G actúan de manera diferente sobre los mensajeros secundarios, regulando positivamente las fosfolipasas, regulando negativamente el cAMP, etc.

Debido a las fuertes correlaciones con el tipo de receptor muscarínico, CTX y PTX son herramientas experimentales útiles para investigar estos receptores.

Comparación de tipos
Escribe Gene Función PTX CTX Efectores Agonistas Antagonistas
M 1 CHRM1 no
(si)
no
(si)
G q
( G i )
( G s ): EPSP
lento . ↓ conductancia de K +
M 2 CHRM2 no G i
K + conductancia
Ca 2+ conductancia
M 3 CHRM3 no no G q
M 4 CHRM4 ? G i
K + conductancia
Ca 2+ conductancia
M 5 CHRM5 no ? G q

Receptor M 1

Este receptor se encuentra mediando la EPSP lenta en el ganglio del nervio posganglionar, es común en las glándulas exocrinas y en el SNC.

Es predominantemente se encuentra unido a proteínas G de la clase G q , que uso la regulación positiva de la fosfolipasa C y, por lo tanto, inositol trifosfato y calcio intracelular como una vía de señalización. Un receptor así unido no sería susceptible a CTX o PTX. Sin embargo, también se ha demostrado que G i (que provoca una disminución descendente de cAMP ) y G s (que provoca un aumento de cAMP) están implicados en interacciones en ciertos tejidos, por lo que serían susceptibles a PTX y CTX, respectivamente.

Receptor M 2

Los receptores muscarínicos M 2 se encuentran en el corazón y el pulmón. En el corazón, actúan para disminuir la frecuencia cardíaca por debajo del ritmo sinusal de línea de base normal , al disminuir la velocidad de despolarización . En los seres humanos, en condiciones de reposo, la actividad vagal domina sobre la actividad simpática. Por tanto, la inhibición de los receptores m2 (por ejemplo, por la atropina) provocará un aumento de la frecuencia cardíaca. También reducen moderadamente las fuerzas contráctiles del músculo cardíaco auricular y reducen la velocidad de conducción del nodo auriculoventricular (nodo AV). También sirve para disminuir ligeramente las fuerzas contráctiles del músculo ventricular .

Los receptores muscarínicos M 2 actúan a través de un receptor de tipo G i , lo que provoca una disminución del AMPc en la célula, inhibición de los canales de Ca 2+ dependientes de voltaje y aumento de la salida de K + , en general, lo que produce efectos de tipo inhibidor.

Receptor M 3

Los receptores muscarínicos M 3 se encuentran en muchos lugares del cuerpo. Están ubicados en los músculos lisos de los vasos sanguíneos, así como en los pulmones. Debido a que el receptor M 3 está acoplado a G q y media en un aumento del calcio intracelular, por lo general causa la contracción del músculo liso, como la que se observa durante la broncoconstricción y la evacuación de la vejiga . Sin embargo, con respecto a la vasculatura, la activación de M 3 en las células endoteliales vasculares provoca un aumento de la síntesis de óxido nítrico , que se difunde a las células del músculo liso vascular adyacente y provoca su relajación , lo que explica el efecto paradójico de los parasimpaticomiméticos sobre el tono vascular y bronquiolar. De hecho, la estimulación directa del músculo liso vascular, M 3, media la vasoconstricción en enfermedades en las que se altera el endotelio vascular. Los receptores M 3 también se encuentran en muchas glándulas, que ayudan a estimular la secreción, por ejemplo, en las glándulas salivales, así como en otras glándulas del cuerpo.

Al igual que el M 1 receptor muscarínico, M 3 receptores son proteínas G de la clase G q que regulan al alza la fosfolipasa C y, por lo tanto, inositol trifosfato y calcio intracelular como una vía de señalización.

Receptor M 4

Los receptores M 4 se encuentran en el SNC.

Los receptores M 4 funcionan a través de los receptores G i para disminuir el AMPc en la célula y, por lo tanto, producen efectos generalmente inhibidores. Puede producirse un posible broncoespasmo si es estimulado por agonistas muscarínicos.

Receptor M 5

La ubicación de los receptores M 5 no se conoce bien.

Al igual que los receptores muscarínicos M 1 y M 3, los receptores M 5 están acoplados con proteínas G de clase G q que regulan positivamente la fosfolipasa C y, por lo tanto, el trifosfato de inositol y el calcio intracelular como vía de señalización.

Aplicación farmacológica

Los ligandos que se dirigen al mAChR que están aprobados actualmente para uso clínico incluyen antagonistas no selectivos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson , atropina (para dilatar la pupila ), escopolamina (utilizada para prevenir el mareo por movimiento ) e ipratropio (utilizado en el tratamiento de la EPOC ). .

Ver también

Referencias

enlaces externos