Monoamina oxidasa - Monoamine oxidase

Monoamina oxidasa
Identificadores
CE no. 1.4.3.4
No CAS. 9001-66-5
Bases de datos
IntEnz Vista IntEnz
BRENDA Entrada BRENDA
FÁCIL NiceZyme vista
KEGG Entrada KEGG
MetaCyc camino metabólico
PRIAM perfil
Estructuras PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Ontología de genes AmiGO / QuickGO
Monoamina oxidasa
Identificadores
Símbolo MAO
Pfam PF01593
InterPro IPR001613
Superfamilia OPM 119
Proteína OPM 2z5x
Membranome 418
monoamino oxidasa A
Monoamino oxidasa A 2BXS.png
Diagrama de cinta de un monómero de MAO-A humano, con FAD y clorgilina unida, orientada como si estuviera adherida a la membrana externa de una mitocondria . Desde PDB : 2BXS .
Identificadores
Símbolo MAOA
Gen NCBI 4128
HGNC 6833
OMIM 309850
RefSeq NM_000240
UniProt P21397
Otros datos
Lugar Chr. X p11.4-p11.3
monoamino oxidasa B
MonoamineOxidase-1GOS.png
Diagrama de cinta de MAO-B humana. Desde PDB : 1GOS .
Identificadores
Símbolo MAOB
Gen NCBI 4129
HGNC 6834
OMIM 309860
RefSeq NM_000898
UniProt P27338
Otros datos
Lugar Chr. X p11.4-p11.3

Las monoamino oxidasas ( MAO ) ( EC 1.4.3.4 ) son una familia de enzimas que catalizan la oxidación de monoaminas , empleando oxígeno para eliminar su grupo amina. Se encuentran unidos a la membrana externa de las mitocondrias en la mayoría de los tipos de células del cuerpo. La primera de estas enzimas fue descubierta en 1928 por Mary Bernheim en el hígado y se denominó tiramina oxidasa. Los MAO pertenecen a la familia de proteínas de las oxidorreductasas de amina que contienen flavina .

Los MAO son importantes en la descomposición de las monoaminas ingeridas en los alimentos y también sirven para inactivar los neurotransmisores monoamínicos . Debido a esto último, están involucrados en una serie de enfermedades psiquiátricas y neurológicas, algunas de las cuales pueden tratarse con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) que bloquean la acción de los IMAO.

Subtipos y distribución tisular

En los seres humanos hay dos tipos de MAO: MAO-A y MAO-B .

La MAO-A aparece en aproximadamente el 80% de los niveles de la edad adulta al nacer, aumentando muy levemente después de los primeros 4 años de vida, mientras que la MAO-B es casi no detectable en el cerebro infantil. La distribución regional de las monoamino oxidasas se caracteriza por niveles extremadamente altos de MAO en el hipotálamo y uncus del hipocampo, así como una gran cantidad de MAO-B con muy poca MAO-A en el cuerpo estriado y el globo pálido . La corteza tiene niveles relativamente altos de solo MAO-A, con la excepción de áreas de la corteza cingulada , que contiene un equilibrio de ambos. Los cerebros sometidos a autopsia demostraron la concentración aumentada prevista de MAO-A en regiones densas en neurotransmisión serotoninérgica, sin embargo, MAO-B solo se correlacionó con norepinefrina.

Otros estudios, en los que se examinaron las actividades de MAO (no cantidades de proteína) en el cerebro de rata, revelaron la mayor actividad de MAO-B en la eminencia media del hipotálamo. El núcleo del rafe dorsal y el área preóptica medial tienen una actividad de MAO-B relativamente alta, pero mucho más baja que la actividad de MAO-B en la eminencia media. Entre las glándulas endocrinas cerebrales, la glándula pineal tiene una alta actividad MAO-B (su valor medio es menor que el de la eminencia media y mayor que el del área preóptica medial). La hipófisis tiene el nivel más bajo de actividad MAO-B en comparación con las áreas del cerebro estudiadas.

Función

Degradación de la noradrenalina. La monoamino oxidasa se muestra a la izquierda en el cuadro azul.

Las monoamino oxidasas catalizan la desaminación oxidativa de las monoaminas. El oxígeno se usa para eliminar un grupo amina (más el átomo de hidrógeno adyacente) de una molécula, lo que da como resultado la cetona (o aldehído ) y el amoníaco correspondientes . Las monoamino oxidasas contienen el cofactor FAD unido covalentemente y, por tanto, se clasifican como flavoproteínas . La monoamino oxidasa A y B comparten aproximadamente el 70% de su estructura y ambas tienen sitios de unión al sustrato que son predominantemente hidrófobos . Se ha planteado la hipótesis de que dos residuos de tirosina (398, 435, 407 y 444) en el bolsillo de unión que están comúnmente implicados en la actividad inhibidora son relevantes para orientar sustratos, y las mutaciones de estos residuos son relevantes para la salud mental. Se han propuesto cuatro modelos principales para el mecanismo de transferencia de electrones ( transferencia de un solo electrón, transferencia de átomo de hidrógeno, modelo nucleofílico y transferencia de hidruro), aunque no hay pruebas suficientes para respaldar ninguno de ellos.

Especificidades del sustrato

Son enzimas bien conocidas en farmacología , ya que son el objetivo de la acción de varios fármacos inhibidores de la monoaminooxidasa . La MAO-A es particularmente importante en el catabolismo de las monoaminas ingeridas en los alimentos. Ambos MAO también son vitales para la inactivación de neurotransmisores monoamínicos , para los que muestran diferentes especificidades .

Las reacciones específicas catalizadas por MAO incluyen:

Significación clínica

Debido al papel vital que desempeñan las MAO en la inactivación de neurotransmisores, se cree que la disfunción de la MAO (demasiada o muy poca actividad de la MAO) es responsable de una serie de trastornos psiquiátricos y neurológicos. Por ejemplo, niveles inusualmente altos o bajos de MAO en el cuerpo se han asociado con esquizofrenia , depresión , trastorno por déficit de atención , abuso de sustancias , migrañas y maduración sexual irregular. Los inhibidores de la monoaminooxidasa son una de las principales clases de fármacos recetados para el tratamiento de la depresión, aunque a menudo son un tratamiento de última línea debido al riesgo de interacción del fármaco con la dieta u otros fármacos. Los niveles excesivos de catecolaminas ( epinefrina , norepinefrina y dopamina ) pueden provocar una crisis hipertensiva y los niveles excesivos de serotonina pueden provocar el síndrome serotoninérgico .

De hecho, los inhibidores de la MAO-A actúan como agentes antidepresivos y ansiolíticos, mientras que los inhibidores de la MAO-B se usan solos o en combinación para tratar la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson . Algunas investigaciones sugieren que ciertos fenotipos de depresión, como aquellos con ansiedad, y síntomas "atípicos" que involucran retraso psicomotor, aumento de peso y sensibilidad interpersonal. Sin embargo, los hallazgos relacionados con esto no han sido consistentes. Los IMAO pueden ser eficaces en la depresión resistente al tratamiento, especialmente aquellos que no responden a los antidepresivos tricíclicos.

La investigación de PET muestra que el uso de cigarrillos de tabaco agota en gran medida la MAO-B, imitando la acción de un inhibidor de la MAO-B. Por lo tanto, los fumadores que fuman para obtener alivio emocional pueden estar tratando involuntariamente la depresión y / o la ansiedad que se tratan mejor con un inhibidor de la MAO-B.

Interacciones de parásitos

La enfermedad del sueño , causada por tripanosomas , recibe su nombre de la interrupción del sueño que causa en los mamíferos. Esa interrupción del sueño es causada, al menos en parte, por la tendencia de los tripanosomas a interrumpir la actividad de la MAO en el sistema de orexina .

Modelos animales

Existen diferencias significativas en la actividad MAO en diferentes especies. La dopamina es desaminada principalmente por MAO-A en ratas, pero por MAO-B en monos verdes y humanos.

Los ratones que no pueden producir MAO-A o MAO-B muestran rasgos autistas . Estos ratones knock-out muestran una mayor respuesta al estrés.

Artrópodos

Insectos

Los cerebros de los insectos expresan MAO y algunos insecticidas actúan inhibiéndolos. Un efecto IMAO es especialmente importante para la clordimeforma (aunque un resultado muestra poco o ningún efecto en Periplaneta americana ); y el dieldrín puede ser o no un IMAO en Locusta migratoria .

Acari

Se ha detectado actividad MAO en Rhipicephalus microplus y clordimeform es un MAOI en R. m. .

Genética

Los genes que codifican MAO-A y MAO-B están ubicados uno al lado del otro en el brazo corto del cromosoma X y tienen aproximadamente un 70% de similitud de secuencia. Las mutaciones raras en el gen están asociadas con el síndrome de Brunner .

Un estudio basado en la cohorte de Dunedin concluyó que los niños maltratados con un polimorfismo de baja actividad en la región promotora del gen MAO-A tenían más probabilidades de desarrollar trastornos de conducta antisocial que los niños maltratados con la variante de alta actividad. Del total de 442 hombres en el estudio (maltratados o no), el 37% tenía la variante de baja actividad. De los 13 hombres maltratados con baja actividad de MAO-A, 11 habían sido evaluados como exhibiendo un trastorno de conducta adolescente y 4 fueron condenados por delitos violentos. El mecanismo sugerido para este efecto es la capacidad disminuida de aquellos con baja actividad MAO-A para degradar rápidamente la norepinefrina, el neurotransmisor sináptico involucrado en la excitación simpática y la rabia. Se argumenta que esto proporciona un apoyo directo a la idea de que la susceptibilidad genética a las enfermedades no se determina al nacer, sino que varía con la exposición a las influencias ambientales. Sin embargo, la mayoría de las personas con trastornos de conducta o condenas no tenían baja actividad de MAO-A; Se descubrió que el maltrato había causado una mayor predisposición al comportamiento antisocial que las diferencias en la actividad de MAO-A.

La afirmación de que una interacción entre una baja actividad de MAO-A y el maltrato causaría un comportamiento antisocial ha sido criticada, ya que la predisposición al comportamiento antisocial también podría haber sido causada por otros genes heredados de padres abusivos.

Se ha encontrado un posible vínculo entre la predisposición a la búsqueda de novedades y un genotipo del gen MAO-A.

Una variante (o genotipo ) particular, denominada " gen guerrero " en la prensa popular, estaba sobrerrepresentada en maorí . Esto apoyó estudios anteriores que encontraron diferentes proporciones de variantes en diferentes grupos étnicos. Este es el caso de muchas variantes genéticas, con un 33% de blancos / no hispanos y un 61% de asiáticos / isleños del Pacífico que tienen la variante del promotor MAO-A de baja actividad .

Envejecimiento

A diferencia de muchas otras enzimas, la actividad MAO-B aumenta durante el envejecimiento en el cerebro de los seres humanos y otros mamíferos. También se encontró una mayor actividad MAO-B en la glándula pineal de ratas mayores. Esto puede contribuir a reducir los niveles de monoaminas en el cerebro y la glándula pineal envejecidos.

Ver también

Referencias