Falta el problema de heredabilidad - Missing heritability problem
El problema de la "falta de heredabilidad" es el hecho de que las variaciones genéticas individuales no pueden explicar gran parte de la heredabilidad de enfermedades, comportamientos y otros fenotipos . Este es un problema que tiene implicaciones significativas para la medicina, ya que la susceptibilidad de una persona a la enfermedad puede depender más del `` efecto combinado de todos los genes en segundo plano que de los genes de la enfermedad en primer plano '', o el papel de los genes puede haber sido severamente sobreestimado.
El problema de la 'heredabilidad faltante' se denominó como tal en 2008 (después del " problema de barión faltante " en física ). El Proyecto Genoma Humano condujo a pronósticos optimistas de que las grandes contribuciones genéticas a muchos rasgos y enfermedades (que fueron identificadas por la genética cuantitativa y la genética del comportamiento en particular) pronto serían mapeadas y definidas en genes específicos y sus variantes genéticas por métodos como el candidato. -Estudios de genes que utilizaron muestras pequeñas con secuenciación genética limitada para centrarse en genes específicos que se cree están involucrados, examinando los tipos de variantes de SNP . Si bien se encontraron muchos resultados, a menudo no se replicaron en otros estudios.
La caída exponencial en los costos de secuenciación del genoma llevó al uso de estudios GWAS que podrían examinar simultáneamente todos los genes candidatos en muestras más grandes que el hallazgo original, donde se encontró que los impactos de genes candidatos casi siempre eran falsos positivos y solo se replicaban entre el 2% y el 6%. ; en el caso específico de los aciertos de genes candidatos de inteligencia , solo se replicó un acierto de gen candidato, los 25 genes candidatos de esquizofrenia principales no estaban más asociados con la esquizofrenia que el azar, y de los 15 aciertos de neuroimagen, ninguno lo hizo. El consejo editorial de Behavior Genetics señaló, al establecer requisitos más estrictos para las publicaciones de genes candidatos, que "la literatura sobre asociaciones de genes candidatos está llena de informes que no han resistido una replicación rigurosa ... ahora parece probable que muchos de los los hallazgos publicados de la última década son incorrectos o engañosos y no han contribuido a avances reales en el conocimiento ". Otros investigadores han caracterizado la literatura por haber "producido una infinidad de publicaciones con muy pocas réplicas consistentes" y han pedido una eliminación gradual de los estudios de genes candidatos a favor de las puntuaciones poligénicas .
Esto llevó a un dilema. Los métodos genéticos estándar han estimado durante mucho tiempo grandes heredabilidades, como el 80% para rasgos como la altura o la inteligencia, sin embargo, no se había encontrado ninguno de los genes a pesar de los tamaños de muestra que, aunque pequeños, deberían haber podido detectar variantes de tamaño de efecto razonable como 1 pulgadas o 5 puntos de CI. Si los genes tienen efectos acumulativos tan fuertes, ¿dónde estaban? Se han propuesto varias resoluciones, que la heredabilidad faltante es una combinación de:
- Los estudios de gemelos y otros métodos estaban muy sesgados por cuestiones planteadas durante mucho tiempo por sus críticos; se encontró poca influencia genética. Por lo tanto, se ha propuesto que los genes que supuestamente subyacen en las estimaciones genéticas del comportamiento de heredabilidad simplemente no existen.
- Los efectos genéticos son en realidad epigenéticos .
- Los efectos genéticos generalmente no son aditivos y se deben a interacciones complejas. Entre muchas propuestas, se ha introducido un modelo que tiene en cuenta la herencia epigenética sobre el riesgo y el riesgo de recurrencia de una enfermedad compleja. Se ha introducido el modelo de la vía limitante (LP) en el que un rasgo depende del valor de k entradas que pueden tener limitaciones de velocidad debido a las proporciones estequiométricas , los reactivos necesarios en una vía bioquímica o las proteínas necesarias para la transcripción de un gen. Cada una de estas k entradas es un rasgo estrictamente aditivo que depende de un conjunto de variantes comunes o raras. Cuando k = 1, el modelo LP es simplemente un rasgo aditivo estándar.
- Los efectos genéticos no se deben a los SNP comunes examinados en los estudios de genes candidatos y los GWAS, sino a mutaciones muy raras, variaciones en el número de copias y otros tipos exóticos de variantes genéticas. Estas variantes tienden a ser dañinas y se mantienen en bajas frecuencias por selección natural. Se necesitaría la secuenciación del genoma completo para rastrear variantes raras específicas.
- Todos los rasgos son diagnósticos erróneos: la 'esquizofrenia' de una persona se debe a causas completamente diferentes a las de otra, por lo que, si bien puede haber un gen involucrado en un caso, no estará involucrado en otro, haciendo que los GWAS sean inútiles.
- Los GWAS son incapaces de detectar genes con efectos moderados sobre los fenotipos cuando esos genes se segregan a altas frecuencias.
- Los rasgos son genuinos pero se diagnostican de manera inconsistente o están influenciados genéticamente de un país a otro y de vez en cuando, lo que lleva a un error de medición , que combinado con la heterogeneidad genética, ya sea debido a la etnia o el medio ambiente, sesgará los resultados de GWAS y GCTA metaanalizados hacia cero.
- La hipótesis de la plasticidad indica que las enfermedades complejas son principalmente el resultado de estilos de vida seleccionados y el ADN le da al cuerpo una capacidad de plasticidad para adaptarse a nuestras elecciones. El mecanismo subyacente que permite al cuerpo poseer tal capacidad es la epigenética . Por lo tanto, medir el riesgo genético a nivel individual no es fructífero porque las personas eligen estilos de vida diferentes. Esta hipótesis se resume como: Estilo de vida seleccionado → Cambios epigenéticos → Resultado de la enfermedad
- Los efectos genéticos son de hecho a través de SNP comunes que actúan de manera aditiva, pero son altamente poligénicos : dispersos en cientos o miles de variantes, cada una de ellas con efectos pequeños, como una fracción de pulgada o una quinta parte de un punto de CI y con baja probabilidad previa: lo suficientemente inesperado como para que un candidato Es poco probable que el estudio genético seleccione el SNP correcto entre cientos de miles de SNP conocidos, y los GWAS hasta 2010, con n <20000, no podrían encontrar coincidencias que alcancen los umbrales de significación estadística de todo el genoma. Se necesitarían tamaños de muestra de GWAS mucho más grandes, a menudo n > 100k, para encontrar cualquier acierto, y luego aumentaría constantemente.
- Esta resolución del problema de heredabilidad faltante fue respaldada por la introducción del análisis de rasgos complejos en todo el genoma (GCTA) en 2010, que demostró que la similitud de rasgos podía predecirse por la similitud genética de extraños no relacionados en SNP comunes tratados de forma aditiva y para muchos rasgos. la heredabilidad SNP fue de hecho una fracción sustancial de la heredabilidad general. Los resultados de la GCTA se vieron reforzados por los hallazgos de que un pequeño porcentaje de la varianza del rasgo podría predecirse en los GWAS sin ningún acierto estadísticamente significativo en todo el genoma mediante un modelo lineal que incluye todos los SNP independientemente del valor p ; si no hubiera una contribución del SNP, esto sería poco probable, pero sería lo que se esperaba de los SNP cuyos efectos fueron estimados de manera muy imprecisa por una muestra demasiado pequeña. Combinado con el límite superior de los tamaños máximos del efecto establecido por los GWAS hasta entonces, esto implicaba fuertemente que la teoría altamente poligénica era correcta. Ejemplos de rasgos complejos donde cada vez GWASes a gran escala han dado los éxitos iniciales y luego un número creciente de éxitos como tamaños de la muestra aumentó de n <20k para n > 100k o n > 300k incluyen la altura, la inteligencia y la esquizofrenia .