Metolazona - Metolazone
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| Datos clinicos | |
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| Nombres comerciales | Zaroxolyn |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a682345 |
Categoría de embarazo |
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| Vías de administración |
Oral |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | ~ 65% |
| Metabolismo | riñón (mínimo) |
| Vida media de eliminación | 14 horas |
| Excreción | principalmente orina |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.037.748 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 16 H 16 Cl N 3 O 3 S |
| Masa molar | 365,83 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
| Punto de fusion | 260 ° C (500 ° F) |
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  (¿qué es esto?) (verificar)
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La metolazona es un diurético similar a la tiazida que se comercializa con las marcas Zytanix , Metoz , Zaroxolyn y Mykrox . Se usa principalmente para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva y la presión arterial alta . La metolazona disminuye indirectamente la cantidad de agua reabsorbida en el torrente sanguíneo por el riñón , de modo que el volumen de sangre disminuye y el de orina aumenta. Esto reduce la presión arterial y evita la acumulación excesiva de líquido en la insuficiencia cardíaca. La metolazona a veces se usa junto con diuréticos de asa como furosemida o bumetanida , pero estas combinaciones altamente efectivas pueden provocar deshidratación y anomalías electrolíticas .
Fue patentado en 1966 y aprobado para uso médico en 1974.
Usos médicos
Uno de los usos principales de la metolazona es para tratar el edema (retención de líquidos) asociado con la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). En la insuficiencia cardíaca leve, se puede usar metolazona u otro diurético solo o combinado con otros diuréticos para la insuficiencia cardíaca moderada o grave. Además de prevenir la acumulación de líquido, el uso de metolazona puede permitir que el paciente relaje la cantidad de restricción de sodio necesaria. Aunque la mayoría de los diuréticos tiazídicos pierden su eficacia en la insuficiencia renal , la metolazona permanece activa incluso cuando la tasa de filtración glomerular (TFG) es inferior a 30 a 40 ml / min ( enfermedad renal crónica moderada ). Esto le da una ventaja considerable sobre otros diuréticos tiazídicos, ya que la insuficiencia renal y cardíaca a menudo coexisten y contribuyen a la retención de líquidos.
La metolazona también se puede usar en enfermedades renales, como la enfermedad renal crónica o el síndrome nefrótico . La enfermedad renal crónica causa una retención excesiva de líquidos que a menudo se trata con ajustes en la dieta y diuréticos. La metolazona se puede combinar con otros diuréticos (típicamente diuréticos de asa) para tratar la resistencia a los diuréticos en la insuficiencia cardíaca congestiva , la enfermedad renal crónica y el síndrome nefrótico. La metolazona y un diurético de asa mejorarán sinérgicamente la diuresis sobre el uso de cualquiera de los agentes solos. Usando esta combinación, los efectos diuréticos ocurrirán en dos segmentos diferentes de la nefrona; es decir, el diurético de asa actuará en el asa de Henle y la metolazona actuará en el túbulo contorneado distal. La metolazona se prescribe con frecuencia además del diurético de asa. La metolazona también se puede usar para el edema causado por la cirrosis hepática .
El otro uso importante de la metolazona es el tratamiento de la hipertensión (presión arterial alta). Los diuréticos tiazídicos, aunque normalmente no son metolazona, se utilizan muy a menudo solos como tratamiento de primera línea para la hipertensión leve. También se utilizan en combinación con otros medicamentos para la hipertensión difícil de tratar o más grave. "El Séptimo Informe del Comité Nacional Conjunto para la Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Presión Arterial Alta" (JNC 7) recomienda diuréticos tiazídicos como medicación inicial para el tratamiento de la hipertensión. La hidroclorotiazida es, con mucho, la más utilizada, ya que está mejor estudiada y es más barata (aproximadamente cuatro veces) que la metolazona, aunque, como se mencionó anteriormente, la metolazona se usa en pacientes con enfermedad renal crónica moderada.
Toxicidad
Dado que los diuréticos tiazídicos afectan el transporte de electrolitos y agua en el riñón, pueden ser responsables de anomalías en el equilibrio hídrico y los niveles de electrolitos. La eliminación de demasiado líquido puede provocar pérdida de volumen e hipotensión . Pueden producirse diversas anomalías electrolíticas, que incluyen hiponatremia (bajo contenido de sodio), hipopotasemia (bajo nivel de potasio), hipocloremia (bajo contenido de cloruro), hipomagnesemia (bajo nivel de magnesio ), hipercalcemia (alto nivel de calcio ) e hiperuricemia (alto nivel de ácido úrico ). Estos pueden provocar mareos , dolor de cabeza o arritmias cardíacas (palpitaciones). Los efectos secundarios graves, aunque raros, incluyen anemia aplásica , pancreatitis , agranulocitosis y angioedema . La metolazona, al igual que otros diuréticos tiazídicos, puede desenmascarar la diabetes mellitus latente o exacerbar la gota , especialmente al interactuar con los medicamentos utilizados para tratar la gota. Además, los diuréticos tiazídicos, incluida la metolazona, son sulfonamidas ; aquellos con hipersensibilidad a las sulfonamidas ("alergia a las sulfas") también pueden ser alérgicos a la metolazona.
Mecanismo de acción
El objetivo principal de todos los diuréticos tiazídicos, incluida la metolazona, es el túbulo contorneado distal , parte de la nefrona en el riñón , donde inhiben el simportador de cloruro de sodio .
En el riñón, la sangre se filtra hacia la luz , o espacio abierto, del túbulo de la nefrona. Todo lo que quede en el túbulo viajará a la vejiga en forma de orina y eventualmente se excretará. Las células que recubren el túbulo modifican el líquido del interior, absorbiendo algunos materiales y excretando otros. Un lado de la celda (el lado apical ) mira hacia el lumen; el lado opuesto (el lado basolateral ) mira hacia el espacio intersticial cerca de los vasos sanguíneos. Los otros lados están estrechamente unidos a las celdas vecinas.
Al igual que con otras regiones, células de los túbulos en el túbulo contorneado distal poseer la ATP Accionado de sodio - potasio antiporter ( Na + / K + -ATPasa ), que utiliza la energía de ATP para transferir tres iones de sodio hacia fuera de la superficie basolateral (hacia los vasos sanguíneos ) mientras se transfieren simultáneamente dos iones de potasio. Las células del túbulo contorneado distal también poseen un simportador de cloruro de sodio en el lado apical, que permite pasivamente que un ion de sodio y un ion de cloruro se difundan juntos desde la luz (donde se forma la orina) hacia el interior de la celda. A medida que la ATPasa bombea sodio de la célula, su concentración intracelular disminuye y el sodio adicional comienza a difundirse desde la luz del túbulo como reemplazo. El simportador también requiere el transporte de cloruro. El agua sigue pasivamente para mantener la isotonicidad ; el exceso de cloruro y potasio difunden pasivamente fuera de la célula a través de los canales basolaterales hacia el espacio intersticial, y el agua los acompaña. El agua y el cloruro, así como el sodio bombeado por la ATPasa, serán absorbidos por el torrente sanguíneo.
La metolazona y los otros diuréticos tiazídicos inhiben la función del simportador de cloruro de sodio, evitando que el sodio y el cloruro, y por lo tanto también el agua, salgan del lumen para ingresar a la célula del túbulo. Como resultado, el agua permanece en la luz y se excreta como orina, en lugar de reabsorberse en el torrente sanguíneo. Dado que la mayor parte del sodio en la luz ya se ha reabsorbido cuando el filtrado alcanza el túbulo contorneado distal, los diuréticos tiazídicos tienen efectos limitados sobre el equilibrio hídrico y los niveles de electrolitos . Sin embargo, pueden asociarse con niveles bajos de sodio , depleción de volumen y presión arterial baja , entre otros efectos adversos.
Farmacocinética
La metolazona solo está disponible en preparaciones orales . Aproximadamente el 65% de la cantidad ingerida pasa a estar disponible en el torrente sanguíneo. Su vida media es de aproximadamente catorce horas, similar a la de la indapamida pero considerablemente más prolongada que la de la hidroclorotiazida . La metolazona es aproximadamente diez veces más potente que la hidroclorotiazida. La forma principal de excreción es la orina (alrededor del 80%); el quinto restante se divide equitativamente entre la excreción biliar y el metabolismo en formas inactivas.
Química
El uso de derivados de ácido antranílico activados facilita la preparación de las amidas en aquellos casos en los que las aminas no son reactivas o son difíciles de obtener.
Por tanto, la reacción de (1) con fosgeno da al reactivo el anhídrido isatoico (2). La condensación de eso con orto-toluidina conduce al producto de acilación (3) formado con una pérdida simultánea de dióxido de carbono. Esta se convierte luego en la quinazolona (4) calentando con anhídrido acético . La reacción con borohidruro de sodio en presencia de cloruro de aluminio reduce selectivamente el doble enlace para producir el agente diurético metolazona (5).
Estructura y clasificación
La metolazona es una quinazolina , un derivado del diurético quinethazone similar , así como una sulfonamida . Está relacionado con análogos de 1,2,4-benzotiadizina-1,1-dióxido ( benzotiadiazina ). Estos fármacos se denominan benzotiadiazidas o tiazidas para abreviar; sin embargo, en términos de química, la metolazona no es una benzotiadiazina sustituida y, por lo tanto, técnicamente no es una tiazida . Dado que la metolazona (así como otros fármacos como la indapamida ) actúa sobre el mismo objetivo que las tiazidas y se comporta de forma farmacológica similar, se considera, sin embargo, un "diurético similar a la tiazida". Por lo tanto, la metolazona y fármacos similares a menudo se clasifican con diuréticos tiazídicos a pesar de no ser tiazidas en sí mismos.
Historia
La metolazona se desarrolló en la década de 1970. Su creador, el químico nacido en India , el Dr. Bola Vithal Shetty, ha estado activo ayudando a la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . A revisar las solicitudes de medicamentos y en el desarrollo de nuevos medicamentos. La metolazona ganó popularidad rápidamente debido a su menor toxicidad renal en comparación con otros diuréticos (especialmente tiazidas) en pacientes con enfermedad renal crónica .